AACRニュース：肺がんに対して承認された新しい治療薬ソトラシブ
～KRAS変異は、いままで標的薬の開発は不可能と考えられていた～
2021年9月21日
著者：カリサブリュースター
米食品医薬品局（FDA）は、非小細胞肺がん（NSCLC）で、少なくとも1回の全身療法を受けており、腫瘍にKRAS G12Cとして知られる遺伝子変異がある成人患者の治療にLumakras（商品名ルマクラ、一般名ソトラシブ）を承認しました。 KRAS遺伝子は、細胞に成長と分裂、または特定の機能の実行を指示するタンパク質を作ります。この遺伝子に変異があると、細胞が急速に成長し、制御不能になり、癌の増殖を引き起こす可能性があります。
2021年6月、局所進行性および転移性NSCLC患者におけるソトラシブの有効性を研究した第II相臨床試験の結果は、参加者の81％が腫瘍縮小を示したか、少なくとも成長が停止したことを示しました。化学療法や免疫療法などの第一選択治療を受けたことのある合計126人のNSCLC患者が試験に登録されました。それらのうち、124人は、反応率を計算するために測定できる腫瘍を示すCT画像を撮っていました。 ソトラシブによる治療後、患者の3分の1強が大きな腫瘍縮小を示しました。33％が部分的な反応を示し、3.2％が完全な反応を示しました。
「これらは非常に有望で有望な結果です」と、ニューヨーク市のメモリアルスローンケタリングがんセンター（MSKCC）の医学腫瘍学者であり、試験の主任研究者であるボブ・リー博士は述べています。治療の最も一般的な副作用は、下痢、吐き気、倦怠感、関節痛、酵素の上昇でした。これらの副作用は患者の20％から50％が経験しました。投与されていた用量を減らすと、これらの合併症のいくつかが解消または改善されました。
リー博士によると、これまでは研究者たちはKRAS遺伝子が常にアクティブな状態にあると信じていました。従って、 KRASを標的とする遺伝子治療を成功させるための大きな課題の1つが、活性状態にあるタンパク質に薬物結合部位がないことを克服することでした。 しかし、2013年11月にNatureで公開された論文では、KRASには「オン」と「オフ」の両方の状態があることが示されました。 「アクティブであることが望ましいのですが、非アクティブ状態に振れる期間があります」とリー博士は言います。 「それが起こると、そのタンパク質の領域の周りに小さな裂け目、またはポケットが形成されます。そのポケットが開いたときこそ、薬物結合の絶好の機会になります。」
2016年2月にScienceで公開された別の研究では、同じくMSKCCのリー博士の同僚であるピロ・リト博士とニール・ローゼン博士が、特定の化合物をそのポケットに結合させ、KRAS G12C遺伝子を「オフ」状態でトラップできることを発見しました。癌細胞は、成長をうながす信号の受信ができなくなることで死に至ります。このメカニズムが、KRAS阻害剤の基礎です。
「NSCLC患者には、治療の選択肢が不足しており、KRAS変異があるために伝統的に予後不良と分類されてきたため、これは歓迎すべき休憩です」とリー博士は言います。 「今では、1日1回服用できる薬の形で、二次治療を行うためのより良い選択肢があります。」
2016年の夏、ノースカロライナ州シャーロットのテリー・コネランさんは、喘息の症状を経験していました。彼女は季節性アレルギーが原因であると信じていました。彼女の医者は8月に喘息の薬を処方しましたが、その問題は解決せず、喘息は年末まで続きました。その後の胸部X線は肺炎の診断に役立ちましたが、さらにCTスキャンを行うと腫瘍が明らかになり、医師は彼女の状態の本当の原因はNSCLCであると結論付けました。
コネランさんは同じようながん患者の支援グループに参加し始めした。そこで彼女は、人々が癌に関連するバイオマーカーに基づいてグループに分かれていることに気づきました。「それは同じような薬を服用していて、同じような症状を持っている、社会的サークルのようなものであったため、私は取り残されたと感じました。私は自分のがんのバイオマーカーが何であるかわからなかったので、医師に尋ねたところ、おそらく遺伝子変異は何もでてこないでしょう と言われました。」
「病気の特徴となる遺伝子変異のエビデンスがなかった」とコネランさんは言います。 「しかし、何度か再発し、非常に過酷な再発があった後、セカンドオピニオンをとりました。最初の診断から3年後の検査で、KRAS変異があることがわかりました。」
■暗号を解読する
彼女は新しい情報を武器にKRAS患者組織を探しましたが、驚いたことに、何も見つかりませんでした。そのため、彼女は2020年1月にKRAS Kickersという患者会を設立しました。この団体は、患者と医師を結び付けて研究を促進することを目的としています。コネランさんには、ソトラシブで治療するKRASのG12C変異はありませんが、彼女はこの新薬承認のニュースをすべてのKRAS患者にとっての希望のかすかな光と見なしています。 「過去に遺伝子検査を受け、KRAS遺伝子変異があることを知った人は、オンライン検索して、薬物療法がないことを知り、落胆したと思います」とコネランさんは言います。 「現在、この画期的な治療法が承認され、さらに多くのKRAS遺伝子変異の治療薬の承認が間近に迫っています。いままでは不可能と考えられてきたKRAS治療薬の開発を私たちはさらに発展させる必要があります。」
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米国パンキャン本部の代表ジュリーフレッシュマン氏とNPO法人パンキャンジャパンの眞島喜幸氏は、共に米国癌学会AACR Cancer TODAYの編集諮問委員を務めました。この記事は、編集諮問委員の提案により執筆されています。
