AACR Dr Shokat KRAS

とらえどころのないKRASの薬剤開発について

~「Drugging the Elusive KRAS」講演から ~

ケバン・ショカット博士(Kevan M. Shokat)AACR科学賞受賞者

AACR Award for Outstanding Achievement in Chemistry in Cancer Research

 

「私は細胞および分子薬理学の部門に所属しており、カリフォルニア大学バークレー校の化学教授でもあり、ハワード ヒューズ医学研究所の研究者でもあります。私は大学で化学に魅了され、化学に対する私の想像力を本当に魅了する素晴らしい教授陣に恵まれたと思います。私も生物学を専攻し始めていましたが、化学はますます面白くなり続けていました。それが私がケミストリーとバイオロジーを結合するように導いてくれたのです」

ケミカル バイオロジーへの関心が、ショカット博士を癌生物学の最も困難なパズルの 1つを解決する道へと導きました。研究者は1982 年に KRAS を発見しましたが、その複雑な構造のために標的療法の開発には大きな課題がありました。 2022 年の AACR 年次総会で、ショカット博士は、KRAS を標的とする治療法の開発への貢献により、がん研究における化学の優れた業績に対して AACR 賞を受賞しました。

ショカット博士は、次のように語ります。「私たちはシグナル伝達酵素に興味を持つようになりました。シグナル伝達酵素は膜から核にシグナルを送る分子であり、それらはすべての癌で変異しています。そのため、私たちはタンパク質を追跡し、それが癌につながるところならどこでも追跡しました。研究室で私が最も誇りに思っていることは、90 年代後半に開発されたあらゆるタンパク質キナーゼの役割を特定する能力です。これは、500 のキナーゼのような最大の遺伝子ファミリーです。しかし、がん患者のグループ全体にキナーゼ変異はありませんでした。 KRAS と呼ばれる GTPase に変異がありました。そして、そのタンパク質はただ、そのための出発点さえありませんでした。そこで、私の研究室は開発し、キナーゼの研究から学んだいくつかのトリックを取り入れ、少しずつ KRAS に適用し始めました。そしてそれが、2013 年に KRAS のこのドラッグ ポケットの発見につながりました。」

ショカット博士と彼のチームは、発見したポケットに結合するソトラシブと呼ばれる薬を設計し、テストしました。 2021 年、FDA は一般的な KRAS 変異 (KRAS G12C) を持つ肺腫瘍の治療にソトラシブ( ルマケラス® )を承認しました。

「私は次の 5 年か 10 年を楽しみにしていました。膵臓がんで優性であるような他の KRAS 対立遺伝子や、私たちの薬やその後の薬が標的としないその他の(KRAS)突然変異を標的とする薬が登場するのを楽しみにしていました。そして、それが(私の)10年計画になると思っていましたが、しかし、すでにでてきています。すごいことです。」

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編集注:膵臓がんのKRAS変異と割合
KRAS変異 膵臓がん年間発症数と割合
G12D          21,301       (37.0%)
G12V          16,503    (28.2%)
G12R          7,293      (12.7%)
Other          4,038      ( 7.0%)
Multiple          1,195      ( 2.1%)
G12C           659   ( 1.1%)
G13D           309   ( 0.5%)
G12A           206   ( 0.4%)
AMP                   62    ( 0.1%)

米国の年間膵臓がん症例数(推定値)
Source: Expanding the Reach of Precision Oncology by Drugging All KRAS Mutants Cancer, M Hofmann, et al. Cancer Discov (2022) 12 (4): 924–937.

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「ご存知のように、科学は非常に競争力があります。企業は市場シェアをめぐって競争し、学術科学者は論文や助成金をめぐって競争します。しかし、ここAACR年次総会に来ると、誰もが患者のためにここにいて、答えを探し、お互いに難しい質問をしているような気がします」とショカット博士は語ります。

「一般の人々がその価値を認識する必要があるもう 1 つの理由は、基本的な細胞生物学、基本的な組織生物学、基本的な発生生物学を理解するために、これらの基本的な発見が必要だからです。何故なら癌はそれらすべてを使うからです。」

「この研究の目標は、がん患者に影響を与えることでした。ですから、AACR によって化学が認められたことは、本当に、本当に特別なことです。なぜなら、この賞は、本当に、本当に驚くべき、傑出した、達成者の多くに与えられたからです。そして、それに含まれることは素晴らしいことです。そして、それはラボにとって大きな意味があります。私に研究資金を提供してくれた人々にとって、それは大きな意味があります。本当に感謝しています。あなたはそれらすべての人々が集まるのを見ます。そして、それは本当に、本当に強力で、影響力もあると思います。」

「ご存知のように、薬を発見するには非常に多くの段階があります。ですから、大学から中小企業、そして大企業に至るまで、実際には連続体が必要です。そしてその時点でさえ、患者のアドボケートが本当に必要です。そのため、患者の反応に貢献している人は非常に多くいます。そして、その一部がここ AACR 年次総会で見られます。」とショカット博士は結びました。

 

英語版 「Drugging the Elusive KRAS」

 

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