2型糖尿病患者のための新しい早期発見の可能性のある臨床試験
2023 年 2 月 23 日
アンナ・ベルガマスキ博士
全体的には稀ながんですが、膵臓がんは致命的な病気であり、米国でのがんによる死亡原因の第 3 位にランクされています。残念ながら、膵臓がんのほとんどの症例は、この病気の唯一の潜在的に根治可能な治療法と考えられている手術で治療できるほど早期に発見されていません。
無症候性成人の膵臓がん検診は、この疾患が比較的まれであり、効果的なスクリーニング検査がなく、不必要なCTスキャンや検査によって害を及ぼす可能性があるため、一般的には推奨されません。研究者は、この病気の罹患リスクが高い人のための監視プログラムを研究し、推奨しています。これには、膵嚢胞、慢性または遺伝性膵炎、または、家族性乳がん、卵巣がん、結腸がん、または膵臓がんに関連する遺伝性症候群の人が含まれます。
しかし、膵臓がんは厄介な獣です。喫煙、年齢、肥満、赤身肉や加工肉を多く含む食事もリスクに関与しており、黒人アメリカ人は他のアメリカ人よりも高い割合で診断されています。2 型糖尿病は、膵臓がんのリスクにおけるその役割についても研究されています。
消化器ジャーナル（Gastroenterology） に掲載された 2005 年の集団ベースの研究では、新たに診断された 2 型糖尿病の 50 歳以上の患者 2,000 人以上について、最初の診断から 3 年以内に膵臓がんを発症したか調査しました。
糖尿病患者 2,122 人のうち、18 人が 3 年以内に膵臓がんと診断されました。これは、一般集団のほぼ 8 倍の 3 年間の発生率を表しています。この研究は、50 歳以上の糖尿病患者の 1% が、最初に糖尿病の診断基準を満たしてから 3 年以内に膵臓がんと診断されると結論付けました。
この研究が最初に発表されてから約 20 年が経過し、進行中の研究により、そのリスクと、糖尿病と膵臓がんがどのように関連している可能性があるかがより明確になり始めています。 NODMEDと呼ばれる、膵臓がんの早期発見のための新しい発症糖尿病管理（New Onset Diabetes Management for Earlier Detection of Pancreatic Cancer：NODMED)と呼ばれる臨床試験が現在進行中です。この研究は、新たに発症した 2 型糖尿病患者に焦点を当てています。その目的は、臨床現場で新たに開発された血液ベースの早期発見膵臓がん検査の性能を評価することです。この検査は、カリフォルニア州サンディエゴの Bluestar Genomics (現在は ClearNote Health と呼ばれています) によって開発されました。
◆がんの早期発見
これらのがんを探す血液検査は、しばしばリキッドバイオプシーと呼ばれます。たとえば、50 を超えるさまざまながんを特定することを目的としたある血液検査の研究では、がん DNA に埋め込まれた一種の分子的特徴またはパターンを調べて、がんの発生元の組織を特定しています。これらのシグネチャは、DNAメチル化、つまり DNA の表面に自然に存在する修飾の結果です。がん細胞には異常な DNA メチル化パターンがあり、これらのパターンは体内に浸潤しているがんの種類と相関しています。ハイテクな方法を使用して、科学者はこれらの DNA メチル化パターンの一種のインデックスを作成できます。複数のがんを検出する検査は、がん組織と正常組織を区別する DNA のセクションに到達し、発生部位を特定できる可能性があります。
ClearNote 社のアバンテクト（Avantect ）と呼ばれる膵臓がん検査のように、1 つのがんだけに焦点を当てているものもあります。分子腫瘍学者であり、製品開発担当副社長である アンナ・ベルガマスキ博士（Anna Bergamaschi）は次のように説明しています。そのアプローチは、「より広範なすべてをキャッチする」検査とは異なるため、膵臓がんに対する感度と特異度の両方が向上すると彼女は言います。
アバンテクト 検査の背後にあるエンジニアリングは、ゲノム情報とエピゲノム情報の両方の組み合わせに依存しています。エピジェネティクスとは、行動や環境が、遺伝子の働きに影響を与える変化をどのように引き起こすかを指します。エピジェネティックな変化によって DNA 配列が変わることはありませんが、体が DNA 配列を読み取る方法が変わる可能性があります。エピジェネティックな変化には、DNA メチル化と脱メチル化と呼ばれるプロセスが含まれます。通常、メチル化は遺伝子を「オフ」にし、脱メチル化は遺伝子を「オン」にします。
アバンテクト検査は、5hmC と呼ばれる 5-ヒドロキシメチルシトシンという信じられないほど長い名前のバイオマーカーを測定するように設計されています。このバイオマーカーは、実際には 5-メチルシトシン (5mC) の活性脱メチル化 (DNA 塩基シトシンのメチル化形態) の生成物です。
この検査は基本的に、遺伝子の活動と細胞の変化を追跡します。 「このテクノロジーは、5hmC を含む DNA 断片にタグを付けて、配列を決定できるようにします」と ベルガマスキ博士は説明します。患者の血液中の 5hmC プロファイルがプロファイリングされると、機械学習アルゴリズムによってバイオマーカー セットが開発されます。 「私たちは活動的な生物学に注目しています」と ベルガマスキ博士は付け加えます。 「そのため、5hmC から取得した情報と、機械学習による全ゲノムの配列決定により、がんのサインが得られます。たった1回の簡単な血液検査ですべてがです。」
大規模な症例対照研究には、2,150 人の患者が含まれ、そのうち 2,048 人は癌ではなく、102 人は膵臓癌でした。これらの患者はすべて 50 歳以上で、家族歴や膵臓がんの遺伝的素因がある人、新たに 2 型糖尿病と診断された人、2 型糖尿病を長年患っている人、ヘビースモーカー、リスクが平均的な人が含まれていました。この検査では、初期段階の膵臓がんに対する感度が 68%、特異度が 97% であることがわかりました。
同じ症例対照研究の拡張では、アッセイの有効性をバイオマーカー CA 19-9 と比較しました。CA 19-9 は、膵臓がんが治療にどのように反応するかを理解するために定期的に使用されています。しかし、膵臓がん患者の中には CA 19-9 値が上昇していない人もいるため、CA 19-9 検査は常に信頼できるとは限りません。結果は、早期癌における CA 19-9 の 57.6% と比較して、ClearNote テストの感度が 75.8% であることを示しました。
◆NODMEDについて
これは ClearNote 社のテストを使用した多施設調査であり、長期間にわたって参加者を追跡し、情報を収集し、結果とテストの直接的な影響を観察します。研究者は、登録前 90 日以内に 2 型糖尿病と診断された 50 歳以上の男女 6,550 人を登録したいと考えています。
この研究には、50～64 歳と 65 歳以上の 2 つのコホートが含まれます。検査結果が「検出」された被験者に対して、MRI イメージング (または被験者が MRI を受けることができない場合は別のイメージング) が実行されます。
画像検査の結果が異常である場合、被験者は通常の医療の一環として、追加の診断作業のために登録している臨床医に紹介されます。膵臓がんまたはその他の膵臓病変が診断された場合、診断レポートは研究の臨床データの一部として収集されます。
「膵臓がんは恐ろしい病気で、末期の段階で診断される人が多すぎます。そのため、早期発見によって人々により多くの時間や貴重な瞬間を与えることができる可能性が非常に重要です」とベルガマスキ博士は言います。
「テストを開発し、完全に自動化し、検証研究を行い、臨床試験に持ち込むことはやりがいがあります。多くの課題がありました。誤解しないでください。私は大変な日を過ごしましたが、決して悪い日ではありませんでした。」とベルガマスキ博士は続けます。
「私はこれに非常に興奮しており、[試験に]別の患者が登録されたと知った午前 4 時に同僚にテキスト メッセージを送ったほどです。私の同僚は私が寝ているべきだと言いました。しかし、科学者として、これは情熱です。」
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参考資料： https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05188586
This is a prospective longitudinal and interventional study of the Bluestar Genomics early detection pancreatic cancer test. The test will be ordered and results returned to site-investigators. The study is planned to enroll 6,550 male and female, ≥ 50 years of age and newly diagnosed with type II diabetes (within 90 days prior to enrollment). NOD subjects will be assessed for eligibility and consented. Each subject can undergo up to 2 blood draws and electronic medical record search at 12 months from diabetes diagnosis.
The study population will be targeted to enroll a subjects with a BMI < 32. Subjects ≥ 50 years of age will be divided into two cohorts based on age as described below:
Cohort 1 = 65 years old or older Time 0 (T0) = blood draw within 90 days of diabetes diagnosis Time 1 (T1) = blood draw 6 month draw from diabetes diagnosis Time 2 (T2) = 12 months from diabetes diagnosis, no blood draw, only medical record search for all patients for evidence of pancreatic neoplasia developed after T1.
Cohort 2 = 50 - 64 years old Time 0 (T0) = blood draw within 90 days of diabetes diagnosis Time 1 (T1) = blood draw 6 month draw from diabetes diagnosis Time 2 (T2) = 12 months from diabetes diagnosis, no blood draw, only medical record search for all patients for evidence of pancreatic neoplasia developed after T1.
Imaging Strategy MRI imaging (or alternate imaging if subject is unable to undergo MRI) will be performed on subjects whose test result is "detected".
If the imaging study results are abnormal, the subject will be referred back to their enrolling clinician for additional diagnostic work up as part of routine healthcare. If pancreatic cancer or other pancreatic lesion is diagnosed, the diagnostic reports will be collected as part of the study clinical data.
