MSK:　KRASを標的とした膵がんおよび大腸がんのワクチンが有望な結果を示す

ジム・スタールダール　著者

2024年2月1日

医療腫瘍科医のエイルーン・オ’ライリー博士は、特定のKRAS変異を有する膵がんおよび大腸がんに対する既製ワクチンを治療法として調査する臨床試験を主導しました。メモリアル・スローン・ケタリングがんセンター（MSK）の研究者らが共同で実施した研究によると、特定の膵がんまたは大腸がん患者を対象とした既製ワクチンが、潜在的な既製治療法として有望な初期結果を示しました。

このワクチンは、多くのがんの原因となるKRAS遺伝子の変異（または変化）を有する腫瘍を標的としています。このがんワクチンは、各患者ごとにメッセンジャーRNA（mRNA）を使用してカスタムメイドされる別のタイプの膵がんワクチンとは異なります。両者は、高リスク患者におけるがんの再発を予防または遅延させるため、手術後に投与される治療用ワクチンです。

「 市販可能なワクチンがあれば、より多くの患者を治療する際に、より簡単で迅速かつ低コストで対応できるようになります」と、この臨床試験を共同で主導し、Nature Medicineに発表された研究の対応著者である医療腫瘍科医で膵がん専門家のエリン・オ’ライリー医師は述べています。「これは、再発時に有効な治療法がない膵臓がんや大腸がんの患者さんに希望を与えるものです」と、オライリー医師は述べています。

オライリー医師は、MDアンダーソンがんセンターのシュバム・パント医師、エリシオ・セラピューティクスのクリストファー・M・ハック医学博士とともに、Nature Medicine 誌の研究論文の共同執筆者でもあります。

膵臓がんおよび大腸がんの臨床試験結果

KRAS ワクチン第 1 相試験には、特定の KRAS 変異を有する膵臓がんまたは大腸がんの患者 25 名が参加し、手術後にがんが再発するリスクが高い患者が対象となりました。その結果、このワクチンは安全であり、患者の免疫系を刺激して癌と闘う細胞を作り出すことが確認されました。

●84% の患者で望ましい免疫反応が認められ、KRAS 変異癌細胞を標的とする免疫 T 細胞が活性化され、その数が増加しました。

●また、84% の患者で、癌細胞の残存を示すマーカーである血液中の腫瘍 DNA 量が減少しました。

●24％の患者では腫瘍DNAが完全に検出されませんでした。

最も重要な点は、T細胞の反応がより高い患者では、再発のない生存期間（再発フリー生存期間）が長かったことです。「ワクチンに反応した患者の免疫系では、ワクチンに反応しなかった患者に比べてがんの再発が遅れた」とオ’ライリー医師は述べています。「これが、私たちが基盤として築ける早期の臨床効果です」

 KRAS変異を標的とした市販ワクチンと個人用mRNAワクチンの違い

免疫細胞を活性化させる異なるアプローチを主導しているのは、外科腫瘍医のヴィノド・バラチャンドラン博士です。彼は、患者の膵がん腫瘍から抽出したタンパク質を使用した個人用mRNAワクチンが、免疫系にがん細胞が異物であると認識させるかどうかを調査しています。この方法により、mRNAワクチンは体ががん細胞から自身を守るように訓練します。このワクチンは現在、MSKを含む複数の機関で第2相臨床試験で試験中です。市販のワクチンがあれば、より多くの患者を治療する際に、より簡単で迅速かつ低コストで済むようになります。

エイルン・M・オライリー 医療腫瘍科医は、「個人用ワクチンは有望ですが、課題も抱えています」と説明します。「製造に時間がかかり、コストも高いです。一方、バッチ生産可能な市販ワクチンは、患者に迅速に投与でき、製造コストも低くなります。これらの結果は興奮すべきもので、膵がんを標的とする免疫細胞を活性化するための複数の方法がある可能性を示しています」とオライリー医師は述べています。

KRAS-G12DとKRAS-G12R変異の標的化

研究者たちは長年、KRAS変異を治療の主要な標的として考えてきました。最近、肺がんに多く見られるKRAS-G12Cという特定のKRAS変異を阻害する有効な薬剤が開発されました。「これは、数十年にわたるKRAS療法の探索を経ての重大な突破口です」とオ'ライリー博士は述べています。「しかし、KRAS-G12C変異は膵がん全体の1％にしか存在しません」新しいワクチンは、膵がんの約90％と大腸がんの40％を駆動するKRAS-G12DとKRAS-G12Rという異なるKRAS変異を標的とする免疫細胞を活性化できます。ワクチンには、これらの変異を有するがん細胞を標的とする免疫細胞を活性化させる合成ペプチド（アミノ酸の短い鎖）が含まれています。

KRASワクチンの投与方法

KRASワクチンは、腕と脚の4か所に注射で投与されます。ペプチドは近くのリンパ節に運ばれ、効果的な免疫応答を生成する重要な細胞が蓄積されます。臨床試験に参加した患者は、2つのフェーズでワクチンを接種しました。最初のフェーズで6回接種し、数ヶ月後にブースターフェーズで4回接種しました。ワクチンは軽度の副作用（痛みや疲労感）を引き起こしましたが、オ’ライリー医師は、化学療法、放射線療法、または標的療法などの標準治療よりも耐容性が良好だったと報告しています。

早期のポジティブな結果が第2相試験へ

これらの早期結果を確認するため、2023年12月に第2相ランダム化試験が開始されました。この試験には、膵がん治療を完了し、KRAS変異を有する腫瘍を有し、再発リスクの高い約135人の患者が、複数の米国施設で参加しています。この段階のワクチンは、初期のワクチンよりも多くのKRAS変異を標的としています。

参加者は2つのグループに分けられます：2/3がワクチンを投与される群、1/3が観察群です。「この次のフェーズで、ワクチンが強力な免疫応答を引き起こし、その免疫応答を臨床結果の改善に結びつけることができるというさらなる証拠を得られることを期待しています。特に膵がんに対してです」とオ’ライリー博士は述べています。「MSKの多くの研究グループが、膵がんに対するこれらのワクチンとKRAS療法の開発で協力しています。誰もが、最も効果的なアプローチを特定することに興味を持っています。このような困難な疾患に対して、複数の新たな治療選択肢が生まれる可能性は励みになります」この臨床試験はElicio Therapeuticsがスポンサー兼資金提供者です。

著者一覧と開示情報はここに記載されています。https://www.nature.com/articles/s41591-023-02760-3