図：FGFR2の機能阻害は膵癌の発症を阻止する

AACRニュース：FGFR2を標的とすることで、一部のKRAS変異型膵がんを予防または遅延させる可能性

2025年4月2日 

前臨床研究は膵がんの早期発見・予防戦略に示唆を与える

フィラデルフィア – KRAS変異を有する前がん性膵病変および一部の膵管腺がん（PDAC）において、FGFR2タンパク質の発現が正常値を上回っており、マウス実験においてFGFR2の不活化がKRAS変異型膵がんの発症を遅延させたことが、米国癌学会（AACR）の学術誌『Cancer Research』に発表された。

膵管腺がんは膵臓にできるがんの最も一般的なタイプで、高い致死率を有する悪性腫瘍であり、前がん病変が先行することが多い。これらの病変は比較的普通だが、そのうちごく一部のみが膵管腺がんへ進展すると、第一著者であるクラウディア・トネリ博士（AACR前会長デビッド・A・トゥバソン博士の研究室所属の研究員）は説明した。

KRASタンパク質の変異が膵がんを駆動することは知られていますが、これらの変異だけでは前がん病変からがんへの移行を促進するに十分ではないとトネリ氏は指摘しました。「前がん性膵病変から悪性腫瘍への進行を促進する追加の経路を理解することは、より有効な治療戦略の特定や、膵管腺がんの発症を未然に防ぐがん予防アプローチの開発に役立つ可能性があります」と彼女は付け加えました。

マウスとヒトの膵臓組織標本を分析した結果、トネリ氏と研究チームは、正常組織と比較して、KRAS変異を有する前がん病変および一部のKRAS変異を有する膵管腺がんにおいてFGFR2の発現が有意に高いことを発見しました。特に、マウス前がん病変におけるFGFR2の発現は、変異型KRASシグナル伝達の増加と相関していました。

「前がん性膵組織はしばしばKRAS変異を保有していることは知られています」とトネリ氏は述べた。「FGFR2の発現がKRASシグナル伝達の上昇と関連しているという私たちの観察結果は、FGFR2がKRAS変異を有する前がん性病変の悪性化を促進する上で重要な役割を果たす可能性を示唆しています」

この仮説を支持する結果として、研究チームは、FGFR2遺伝子が欠失したKRAS変異マウスにおいて、FGFR2遺伝子が正常なマウスと比較して、前がん病変の数が有意に少なく、膵管腺がんの形成が遅延することを発見しました。さらに、FGFR2と別のシグナル伝達タンパク質であるEGFRの併用阻害は、KRAS変異を有するマウスにおける前がん病変の形成を著しく減少させました。

トネリ氏によると、これらの結果は、前がん病変が膵管腺がんへ進展するリスクの高い患者において、FGFR2を標的とする治療が有益である可能性を示唆しています。FGFR阻害剤は臨床で使用可能ですが、トネリ氏は、これらの薬剤が膵管腺がんの進行を阻止する効果を検証するためには、まず臨床試験での評価が必要であると指摘しました。

「当研究は膵がん発症のメカニズムに関する重要な知見を提供し、膵悪性腫瘍の阻止と予防戦略の開発に役立つ可能性があります」と彼女は要約しました。

この研究の限界は、前がん病変におけるFGFR2の不活化が、その後のPDACの阻害または遅延にもつながるかどうかを直接的に検討しなかった点です。トネリは、今後の研究で長期的なFGFR2阻害を実施するか、または遺伝学的実験を行うことで、この点を解決できる可能性があると指摘しました。

この研究は、国立衛生研究所（NIH）とラストガルテン財団の支援を受けて実施されました。トネリ氏は、潜在的な利益相反はないと報告しています。

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米国パンキャン本部の代表ジュリーフレッシュマン氏、NPO法人パンキャンジャパンの眞島喜幸氏は共に、米国癌学会AACR Cancer TODAYの編集諮問委員です。この記事は、編集諮問委員の提案により執筆されました。