AACRニュース：より強固な防御
研究者たちは、手術前に免疫チェックポイント阻害剤の潜在的な効果を調査し、複数のがんの再発防止の可能性を探っています。
ケンドル・K・モーガン 著者
2025年6月12日
ミズーリ州ウィートランド在住のステュアート・シェロー氏は、2017年10月に、腰のあたりに感じられる腫瘤ががんの再発であることを知りました。シェロー氏は当時55歳で、3ヶ月前に同じ部位から希少で悪性度の高い軟部肉腫の一種である分化未分化型脂肪肉腫（DDLPS）を摘出する手術を受けていました。手術では腹腔内の癌の痕跡はすべて除去されましたが、DDLPSは再発しやすい性質があります。医師たちは、腫瘍を縮小するための化学療法と、その後腫瘍を切除する手術を行うことを提案しましたが、腫瘍は再発する可能性が高いと彼に伝えました。「彼はこの腫瘍があり、それを切除しましたが、その直後に再発しました。これは、この腫瘍が非常に悪性度が高いことを示していました」と、シェロー氏が治療を受けたヒューストンのテキサス大学 MD アンダーソンがんセンターの外科腫瘍医、クリスティーナ・ローランド博士は述べています。
ローランド博士とそのチームは、シェロー氏に、DDLPS および未分化多形肉腫（UPS）と呼ばれる別の種類の肉腫患者を対象に、手術前に免疫療法を試験する、新たに開始された臨床試験への参加を検討するよう提案しました。MDアンダーソンで実施された第II相臨床試験では、放射線療法と2種類の免疫療法（オプジーブ（ニボルマブ）とヤーボイ（イピリムマブ）の併用、またはオプジーブ単独）の併用療法が検討されていました。免疫療法と放射線療法を併用することで、手術前に腫瘍を縮小し、免疫療法によって彼の免疫系が癌の再発を防ぐようになることが期待されていました。化学療法の副作用と再発の可能性が高いことを考慮し、シェロー氏はこの臨床試験に参加することを決めました。
「当時、私にはあまり選択肢がありませんでした」と彼は言います。「これはこの病気の新しい治療法であり、少なくとも誰かの役に立つかもしれないと感じました。私にとってより良い選択肢のように思えました」スチュアート・シェロー（肉腫のサバイバー）
積極的な免疫反応
チェックポイント阻害剤は、免疫システムのブレーキを解除しがんを攻撃させることで、ステージIV肺がんやメラノーマを含む特定の進行がん患者の予後を劇的に改善してきました。ただし、すべてのがんに有効なわけではありませんが、免疫療法は多くの患者の生存率を向上させており、時には体内の転移を縮小させることもあります。
現在、研究者は早期段階や局所進行がんの患者に対し、手術前後の免疫療法の活用をますます注目しています。例えば、ステージIIとIIIの非小細胞肺がんやメラノーマの患者の中には、手術前に他の治療と併用して免疫療法を受ける「術前療法」を受け、その後手術後に「術後療法」として免疫療法を受ける人がいます。これにより、がんを抑制する効果を期待しています。手術前の免疫療法の活用により、特に再発リスクの高いがんにおいて、長期的な抗がん免疫を強化する効果が期待されています。
トリプルネガティブ乳がん（TNBC）はその一例です。TNBCは化学療法に反応しやすいものの、再発頻度が高いのが特徴です。さらに、TNBCはエストロゲン、プロゲステロン、HER2タンパク質受容体を欠如しており、他の乳がん亜型における治療の重要な標的となっています。
2021年、米国食品医薬品局（FDA）は、再発リスクの高いステージIIまたはIIIのTNBC患者に対し、手術前の化学療法と免疫療法キートルダ（ペムブロリズマブ）の併用療法、その後手術後のキートルダ投与を承認しました。この承認の根拠となった臨床試験KEYNOTE-522の最新の結果では、化学療法とキートルダを併用した患者群の64.8％が病理学的完全奏効（手術時に摘出組織に浸潤性病変の証拠がなかった）を示したのに対し、プラセボ化学療法群では51.2％でした。中央値15.5ヶ月の追跡調査後、手術前後で免疫療法を受けた患者の7.4％が疾患の進行または再発を認めたのに対し、免疫療法を受けなかった患者では11.8％でした。
サンアントニオのUTヘルス・メイズがんセンターで医療腫瘍科医を務めるバージニア・カクラマニ博士は、最近の研究でこのアプローチが全生存率を向上させることを示したことから、ステージIIおよびIIIのTNBC患者に対する手術前後の免疫チェックポイント阻害剤キートルダの追加投与が標準治療となったと述べています。2024年11月28日に『ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン』に発表された研究では、ステージIIおよびIIIのTNBC患者1,174人を対象に分析が行われました。手術前にキートルダと化学療法を投与し、手術後にキートルダを投与したグループでは、60ヶ月後の推定全体生存率は86.6％でした。これに対し、化学療法とプラセボを投与したグループでは81.7％でした。カクラマニ博士は、高リスクのステージI TNBC患者の一部においてもキートルダを検討する価値があると付け加えています。
がんをより正確に診断する
手術前に免疫療法を導入するアイデアは、がんの存在が免疫系を訓練し、がんをよりよく認識させる可能性があり、がんが除去された後もがんを攻撃する免疫反応が続く可能性があるという考えに基づいています。
コロラド大学オーロラ校がんセンターのメラノーマ腫瘍医サプナ・パテル博士は説明します。研究者が回答を求めた質問は、「がんをその場に留めたまま免疫系を活性化し、『攻撃せよ』と指示した場合、免疫系は私たちが検出できないがんを認識する可能性が高いか」です。多くの腫瘍タイプ（肺がん、乳がん、膀胱がん、メラノーマ）において、その答えは「はい」のようです、と彼女は言います。「腫瘍をその場に放置（短期間）し、免疫システムを活性化させると、免疫システムはがんをよりよく認識できる」と彼女は説明する。
パテル博士は、手術可能なステージIIIおよびIVのメラノーマ患者を対象に、術前免疫療法の採用につながった第II相臨床試験を主導した。当時、メラノーマ患者には手術後に免疫療法が投与されていた。2023年3月1日に『ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン』に発表された試験の結果によると、手術前後に免疫療法を受けた患者は、手術後にのみ免疫療法を受けた患者よりも無イベント生存期間が長かった。実際、手術前後に免疫療法を受けたグループの72％は、2年後に合併症やがんの再発がなかったのに対し、手術後にのみ免疫療法を受けたグループでは49％でした。これらの結果は、ステージIIIのメラノーマ患者に対する手術前の免疫療法の投与を臨床実践に変更するきっかけとなったと、パテル博士は述べています。
残る質問と課題
局所進行がんの一部の種類では、化学療法などの術前療法が標準治療ですが、これらの治療に免疫療法を追加することで手術を遅らせる可能性があります。術前療法ががんを制御できない場合、手術を遅らせることで進行が速まるリスクがあります。さらに、治療の追加は副作用のリスクを高め、手術日程を遅らせる可能性もあります。
「私たちは認めなければならない——この戦略が失敗することもある。手術を待つ6週間、9週間、12週間の間にがんが進行してしまう場合がある」とパテル博士は述べ、自身の臨床試験に参加したメラノーマ患者ではこのような進行は稀だったと付け加えます。また、免疫療法で進行するがんは、もともと進行が速く、治療が困難な傾向にあると指摘しています。これらの症例では、手術を早期に実施しても結果は改善しなかった可能性が高いと彼女は言います。「この薬は、がんを抑制していないかもしれませんが、それはそのがんの生物学的特性によるものだと思います。この薬は、このがんが治療が非常に難しいことを示しているのです」と彼女は言います。
質問すべき事項： 免疫療法が自分の診断に適しているかどうかを判断するためのガイダンス。
研究者たちは、肝細胞がん（HCC）という最も一般的な肝臓がんの患者さんに、術前免疫療法が有効であるかどうかについても研究を進めています。ボルチモアのジョンズ・ホプキンズ・キメルがんセンター（Johns Hopkins Kimmel Cancer Center）の腫瘍内科医、マーク・ヤーチョーン博士（Mark Yarchoan）は、ジョンズ・ホプキンズで術前免疫療法を受けた、高リスクの早期 HCC 患者さんを対象とした研究結果を発表しています。ヤーチョーン博士は、術前免疫療法は腫瘍を縮小し、患者が手術を受けることを可能にする、と述べています。「手術の適応基準を満たさない患者を、免疫療法を先行して実施し、その後手術を行った」と ヤーチョーン博士は言います。「従来は不治とされていた患者の一部が、治癒したと思われることがわかりました」とヤーチョーン博士は述べています。ミスマッチ修復欠損（dMMR）を特徴とする結腸がんや HPV 陽性の頭頸部がんなど、他の高リスクのがんについても、手術前に免疫療法を使用することの有効性が示されています。2024年6月5日に『ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン』に発表された研究では、局所進行性dMMR大腸がんに対する術前免疫療法が、115人の患者中98％に奏効を示し、そのうち68％が完全奏効を達成しました。また、一部の頭頸部がんでは、術前免疫療法と放射線療法の組み合わせが病理学的完全奏効を引き起こしたと、UCサンディエゴ・ムーアズがんセンターの医療腫瘍科医エズラ・コーエン博士は述べています。
シェロー氏が参加した臨床試験の結果は、2024年2月13日に『Nature Cancer』に発表されました。研究では、DDLPSを有する17人の患者の腫瘍組織を病理学者が分析し、腫瘍組織の8.8％が瘢痕組織に置き換わっていたことが判明しました。一方、研究で分析されたもう1つの肉腫であるUPSを有する10人の患者では、腫瘍組織の89％が瘢痕組織に置き換わっていたことが病理学的に確認されました。ローランド博士は、UPS患者の大多数は腫瘍摘出後、組織にがん細胞の痕跡がなかったと述べています。一方、DDLPS患者の大多数は免疫療法に反応しなかったものの、シェロー氏のケースは驚くべき例外でした。現在、2度目の手術から7年以上が経過した現在も、シェロー氏には病気の証拠（再発）は見つかっていません。ローランド博士は、シェロー氏のがんが反応した理由と、他のDDLPS患者で進行した理由を明確に説明できませんが、彼女のチームは研究に参加したすべての患者の腫瘍組織を分析し、手がかりを探し続けています。ヤルチョアン氏は、肝がんを含む複数のがんにおいて、術前免疫療法が引き続き使用されることに楽観的です。「私は個人的に、私たちが目にする腫瘍が最大の問題ではないことを学ぶだろうと信じています」と彼は言います。「最大の問題は、私たちが目に見えない腫瘍です。がんが再発する原因となる、体内に浮遊する小さな腫瘍の断片です」 ネオアジュバント免疫療法の追加により、研究者は、よく訓練された免疫系がそれらを排除する可能性が高まると期待しています。
ケンドル・K・モーガンは、ノースカロライナ州ダーラムを拠点とする健康と科学のライターです。
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