海外ニュース：RASolute 302試験が募集を開始

～KRASおよびその他のRAS変異を対象とした国際多施設共同試験～

2025年5月28日

著者：ハニ・バビカー博士

膵がん患者の最大90％に存在するKRAS変異を標的とする方法の探索は、長年多くの研究の焦点となっています。

オンコゲン（oncogene）は、細胞の増殖や分裂に関与する遺伝子で、変異すると健康な細胞をがん細胞に変える可能性があります。

 編集注：「オンコゲン」は、細胞のがん化（腫瘍形成）を促進する遺伝子です。正常な細胞の増殖や分化を制御する「原がん遺伝子（proto-oncogene）」が、突然変異や染色体異常などによって活性化され、がん細胞の異常な増殖を引き起こすようになった状態を指します。

RASは最も一般的なオンコゲンであり、KRASはRASオンコゲンの特定のタイプです。RASは、その特異的な滑らかな構造のため、小分子が表面に結合しにくいことから、かつて「薬物標的化が困難」とされてきました。さらに、RASの多くのがんを引き起こす変異は、タンパク質が常に活性状態になる結果をもたらされます。または、より単純に言うと、これらは「オン」状態に固定され、RAS(ON)と呼ばれています。そして、これらをオフにできる薬の開発は困難でした。

しかし、それは過去の話です。継続的な研究により、RASは確かに「薬物標的可能」であることが証明され、現在、2つのRAS阻害剤が承認されており、さらに複数の候補が試験中です。「私たちはかつて、RASを標的とするのは不可能だと考えていました。しかし、RASを標的とし、潜在的にその機能を停止させることができれば、特に膵がんにおける患者さんの治療選択肢が大幅に拡大されることを知っていました」と、RASolute 302試験の主要研究者であるハニ・バビカー医師は述べています。この試験では、転移性膵がん患者を対象に、RAS(ON)阻害剤と標準治療の化学療法を比較しています。

■汎RAS阻害剤が注目を浴びる

Revolution Medicinesがスポンサーを務める第III相臨床試験は、ダラキソンラシブという薬剤に焦点を当てています。この薬剤は、科学者が「分子接着剤」と呼ぶもので、RASタンパク質の機能標的化し、その機能を阻害するように設計されています。これはパン-RAS阻害剤であり、G12X、G13X、Q61Xなどの変異を含む複数のRASアイソフォームや、G12C、G12D、野生型KRASなどの標的を標的とします。

ダラキソンラシブは、RAS、サイクロフィリンAというタンパク質、および分子接着剤の3つが「三量体複合体」を形成することで作用します。この複合体は、RASが下流の標的であるRAF（MAPKシグナル伝達経路の重要な構成要素）への結合を阻害します。バビカー氏は、フロリダ州ジャクソンビルのメイヨークリニック総合がんセンターで肝膵胆道がん分野のリーダーを務める医師兼研究者です。

三量体複合体とは、分子接着剤が2つのタンパク質パートナーに結合することで形成される3成分複合体を指します。「これにより、新たな相互作用が創出されるか、既存の相互作用が安定化されます」と彼は付け加えます。この結合プロセスは、通常は起こらない新たなタンパク質間相互作用を引き起こすか、既存の相互作用を強化します。

RASタンパク質は、細胞の成長を「ON」と「OFF」の間で切り替えることで調節しています。健康な状態ではRASは主にOFF状態で、特定の成長シグナルに応答して一時的にONに切り替わります。しかし、がんを引き起こす変異はこの delicate なバランスを乱します。その結果、RASが主にOFFから主にONにシフトします。

膵がんのような腫瘍は、生存のために継続的な発がん性RAS（ON）シグナル伝達に依存しています。「しかし、RASシグナル伝達経路を阻害すれば、腫瘍の成長を抑制できる可能性があります」とバビカー氏は説明します。「これがこの臨床試験の興奮すべき点です。私たちは、RASを標的とすることができなかった状態から、KRAS G12Cだけでなく、活性型のRASタンパク質を標的とできるようになったのです。これは、膵がん患者だけでなく、非小細胞肺がんなどの他のがん患者にも役立つ可能性があります」

■早期の研究で臨床活性が示された

早期の研究は有望な結果を示しています。RAS変異を有するまたはRAS野生型のがん患者を対象に、ダラキソンラシブ（旧称RMC-6236）の最もよく耐容される用量、安全性、有効性を評価する第I/Ib相オープンラベル試験が行われました。

2024年7月23日のデータカットオフ日時点で、膵がん治療歴のある患者127名が、1日1回160mgから300mgの用量でダラキソンラシブを投与されました。

膵がん患者で初回治療が有効でなかった（すなわち2次治療）かつKRAS G12X変異を有する患者における無増悪生存期間の中央値は8.5ヶ月、全生存期間の中央値は14.5ヶ月でした。同様のRAS変異を有する患者では、無増悪生存期間の中央値は7.6ヶ月、全生存期間の中央値は14.5ヶ月でした。

これらの患者における6ヶ月時点のランドマーク全生存率は、KRAS G12X変異を有する膵がん患者で89％、RAS変異を有する膵がん患者で91％でした。KRAS G12X変異を有する腫瘍を有する患者の客観的奏効率は、2次治療群で29％、3次治療（2つの治療が効果を示さなくなった）以降群で22％でした。疾患制御率は、それぞれ91％と89％でした。新たな安全性シグナルは観察されませんでした。

「転移性膵がん患者にはより多くの治療選択肢が必要であり、これらの結果は良好な安全性プロファイルと共に有意な臨床効果を示しており、確かに希望を与えるものです」とバビカー氏は指摘します。「さらに、この薬剤は経口剤のため、患者は錠剤を服用するだけで済む点は大きな利点です。しかし、最も重要なのは、このような効果が進行中の第III相試験を支持している点です。有望な結果ですが、データ待ちが必要です」

■新しいRASolute 302試験について

第III相ランダム化試験では、既治療の転移性膵がん患者（1次治療として5-フルオロウラシルベースまたはゲムシタビンベースのレジメンを投与された患者）を対象に、ダラキソンラシブを標準治療化学療法と比較します。

患者は、ダラキソンラシブ（アームA）または研究者の選択する標準治療化学療法（アームB）にランダムに割り当てられます。研究者は、RAS G12変異陽性患者群における無増悪生存期間と全生存期間を評価します。

本試験は米国（プエルトリコを含む）の多数の施設で実施されており、フランス、イタリア、スペインでも募集を行っています。研究者は約400名の参加者を募集する予定です。

「これは、より効果的な治療オプションを必要としている患者集団にとって、治療選択肢を拡大する可能性のある重要な研究です」とバビカー氏は述べています。「約400名の患者からなる研究グループは、非常に堅固なデータを提供します。この臨床試験には期待していますが、ポジティブなデータが得られれば、多くの患者にとってゲームチェンジャーとなる可能性があるため、本当に興奮しています。」 

研究者たちは、転移性膵がんに対するダラキソンラシブを第一選択治療薬として焦点を当てた臨床試験も開発中です。

ご自身に適切な臨床試験について、医師にご相談いただくことをお勧めします。ClinicalTrials.govのウェブサイトでは、この臨床試験を含む多くの臨床試験の詳細情報が提供されています。

 

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編集注：　下記のTrial Finderでは、現在進行中の膵がん臨床試験のリストを確認できます。

Let’s Win Trial Finder: https://letswinpc.org/treatments/finding-a-clinical-trial/

PanCAN Trial Finder: https://clinicaltrials.pancan.org/

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