リサーチャーストーリー

2012年11月3日宮林弘至

膵発癌モデルマウスを用いたゲムシタビンとEGFR阻害剤エルロチニブ併用療法の効果とメカニズムの検討 東京大学消化器内科　宮林弘至

はじめに
　膵癌に対する化学療法で、最近では分子標的薬を組み合わせた治療が検討されており、これまでの数々の検討の中で、ゲムシタビンとEGFR阻害剤のエルロチニブの併用がゲムシタビン単独と比較して、分子標的薬では唯一、統計学的有意に生存期間を延長した。その生存延長期間はわずかであったが、他がすべて失敗に終わった中で唯一有意に生存期間を延長したことには意義があるといえる。しかし、膵癌におけるエルロチニブの効果の予測因子はいまだに解明されていない。大腸癌ではKRAS変異を有する患者ではEGFR阻害剤が無効であることが示されているが、膵癌では9割以上の患者がKRAS変異を有する。また非小細胞肺癌ではEGFRの活性化変異を有する患者でEGFR阻害剤が有効であることが示されたが、膵癌ではEGFRの活性化変異はまれである。本邦でもエルロチニブがようやく膵癌に保険適応となり、エルロチニブがゲムシタビンとの併用でなぜ膵癌に効果を示すのか、そのメカニズムを解明することは今後の膵癌治療にとって重要と考えられる。

　マウスモデルを用いたエルロチニブ併用療法の効果・メカニズムの検討 近年、膵癌で臨床的にみられる遺伝子異常やシグナルの異常をマウスの膵臓に導入することで、ヒト膵癌類似の病変を呈するモデルが進歩してきた。我々は膵癌で90%以上に認められるKRAS遺伝子変異と50%以上で遺伝子変異・欠失が認められるSMAD4の上流のTGF-β2型受容体のノックアウトを膵臓特異的に導入したマウスモデル：Kras+Tgfbr2KOマウスを報告してきた。このマウスは全例で急速に膵癌を形成し、腹部膨隆、体重減少、腹水貯留、黄疸などのヒト膵癌類似の症状を呈し、その組織型は、豊富な間質を伴い線維化が著明な分化型腺癌でありヒト膵癌に近いモデルといえる。

 

　このモデルマウスにゲムシタビン単独、ゲムシタビン＋エルロチニブを投与し生存期間を比較すると、平均生存日数は無治療群45日、ゲムシタビン単剤60日に対し、ゲムシタビン＋エルロチニブ併用74日と生存期間が大きく延長し、本モデルは化学療法感受性もヒト膵癌に類似していると考えられた。薬剤投与後に膵組織を回収し、免疫染色や、ウェスタンブロットを用いてゲムシタビンとエルロチニブが受容体や細胞内のシグナルへ与える影響を検討すると、ゲムシタビン単独群ではEGFRとその下流のシグナルのERKが活性化し、エルロチニブ併用投与群でその活性化が抑制されることがわかった。ゲムシタビンによるEGFR-ERK経路の活性化のメカニズムを検討するため、受容体型チロシンキナーゼのリン酸化アレイでEGFR以外の受容体型チロシンキナーゼへの影響を調べると、EGFR発現亢進のあるゲムシタビン投与群でErbB2の活性化を認め、エルロチニブ併用でそれが抑制されることがわかった。Erbb2はEGFRとヘテロダイマーを形成して活性化するが、ゲムシタビン投与がEGFRとErbB2のヘテロダイマー形成を亢進させ、エルロチニブがそれを抑制することが示された。さらにゲムシタビン投与がEGFRリガンドの分泌・発現を亢進させることも示された。以上よりエルロチニブの併用効果のメカニズムの一つとして、ゲムシタビン投与でEGFRリガンド分泌亢進・EGFR/Erbb2ヘテロダイマー形成促進を介してEGFR/Erbb2-ERK経路が活性化されるが、エルロチニブを併用投与することで、その活性化が抑制されることが考えられた。

おわりに

　膵癌における治療は未だに発展途上であり、Kras+Tgfbr2KOモデルのようにヒト膵癌に類似したモデルを用いた検討は、治療薬の効果やメカニズムを解明するのに有用である。そして効果の予測因子、より効果のある治療薬の組み合わせ、より効果の得られる患者集団の特定など臨床的に重要な事項にも新たな知見を与えてくれる可能性があり、実臨床と連動させていくことが有用と考えられる。