KRAS

レビュー
すべての KRAS 変異に対応しゲノム医療を適応拡大

～　汎KRAS 薬の登場で膵臓がんのゲノム医療が対象とする患者が拡大する可能性　～

著者　Marco H. Hofmann, et al

 

概要

KRAS は最も頻繁に変異する癌遺伝子であり、約 7 分の 1 の癌にKRAS変異が見られます。 KRAS G12C 阻害剤は、現在、KRAS G12C 変異のある非小細胞肺がんおよび大腸がん患者の治療パラダイムを変えています。以前はとらえどころのなかった KRAS 対立遺伝子への対応に成功したことで、すべての KRAS 変異体の創薬努力が促進されました。 汎KRAS 薬は、KRAS G12D-、KRAS G12V-、KRAS G13D-、KRAS G12R-、および KRAS G12A 変異体または KRAS 野生型、および増幅がん、 さらにKRAS G12C 阻害剤に対する耐性を獲得したがんを含む幅広い患者集団に対処できる可能性があります。ここでは、積極的に追求されている対立遺伝子特異的および汎 KRAS 阻害戦略とそれらの潜在的な有用性を確認します。

重要性：変異選択的 KRASG12C 阻害剤は、KRAS に起因するすべてのがんの一部 (約 13.6%) を標的としています。 KRAS によるがんを包括的に克服するには、このような変異選択的 KRAS 薬剤が幅広く必要となります。概念的には、将来、KRAS 医薬品の 2 つのクラスを予測しています。個々のバリアント対立遺伝子を標的とする変異選択的 KRAS 阻害薬と、広範囲の KRAS 変異を標的とする汎 KRAS 治療薬です。

 dMMR or MCI H photo

Unprecedented approval of Keytruda based on molecular characteristics dMMR of patient tumor

 

2017年5月23日　

 

米国FDAは、ミスマッチ修復(Mismatch Repair: MMR)に欠損がみられる進行膵臓がんを含む固形がんのファーストライン治療薬として、ペンブロリズマブ（商品名：キイツルーダ）を前例のない迅速な審査にて承認した。ペンブロリズマブは米国FDAにより「効果予測腫瘍マーカー（predictive tumor marker）をもとにして承認された初の医薬品となった。この免疫チェックポイント阻害薬の研究をすすめたジョンズホピキンス大学のBert Vogelstein氏 (Ludwing Center at the Johns Hopkins Kimmel Cancer Center)は、「これは個別化免疫療法の最初のケース。特定の免疫療法が腫瘍の遺伝的特性によって推奨できるようになった。もし患者の腫瘍にミスマッチ修復欠損がみつかれば、患者の腫瘍の進行度にかかわらず、非常に高い確率で腫瘍はこの抗PD-1抗体薬に反応する可能性がある」と語った。

CT chemobrain

Forward Look

コロナウィルス感染症を理解することでケモブレインについて学ぶことができるか?

コロナウィルス感染症、がん治療による（副作用）認知機能への影響は非常によく似ています。科学者によるコラボレーションは、両方のより良い治療につながる可能性があります。

著者　エリン・オドネル

2022 年 9 月 20 日

カリフォルニア州スタンフォード大学の神経科学者ミシェル・モンジェ 博士は、ケモブレイン（化学療法による脳機能障害）としても知られるがん関連認知障害 (Cancer Related Cognitive Impairment:CRCI) の研究に 2０年を費やしてきました。彼女の研究は、広く使用されている化学療法薬メトトレキサートなどのがん治療が、脳内のミクログリアと呼ばれる免疫細胞をどのように活性化するかを明らかにしました。活性化されると、ミクログリアは脳の炎症と正常な神経機能に必要な脳細胞の細胞調節不全を引き起こします。その結果、注意力、集中力、記憶力、実行機能が損なわれるとモンジェ 博士は説明します。 「がん治療後、以前と同じレベルの教育的または職業的機能に戻ることができなかったというのがサバイバーからの非常に一般的な報告です」と彼女は言います。時間の経過とともにブレインフォグ（脳の霧）が晴れる人もいますが、それほど幸運ではない人もいます。

リキッドバイオプシー＊（液体生検、liquid biopsy）は、手術あるいは超音波内視鏡下穿刺吸引細胞診（endoscopic ultrasonography-fine needle aspiration：EUS-FNA）によって腫瘍組織を採取する従来の生検（biopsy）に代えて、血液を使って診断する技術を指す。血液検査なので、簡単でしかも患者の負担も小さいのが特長。
 

letswin pastor md

有望な科学

トリプル免疫療法は劇的な結果を示しています

ウィリアム・フリード・パスター博士

2021 年 10 月 22 日

ある晩、MIT の図書館に座って再認定試験の勉強をしていた ウィリアム・フリード・パスター医学博士は、免疫療法が特定のがん患者の生活をいかに改善したかに畏敬の念を抱かずにはいられませんでした。チェックポイント阻害剤と呼ばれる一種の免疫療法は、特定のがん、特に黒色腫と肺がんの治療パラダイムを根本的に変え、多くの患者により持続的な反応をもたらしました。同じことは膵臓がん患者には言えず、フリード・パスター博士のような病気の治療を専門とする医師-科学者にとって特に苛立たしい状況です。

チェックポイント阻害剤は、PD-1 や PD-L1 などのタンパク質を標的とする特定の薬剤です。 「PD-1 は T 細胞と呼ばれる免疫細胞上のチェックポイントタンパク質で、通常は一種の「オフ スイッチ」として機能し、T 細胞が体内の他の細胞を攻撃するのを防ぎます」、とダナ・ファーバーがん研究所の腫瘍内科医である フリード・パスター博士は説明します。フリード・パスター博士はマサチューセッツ州ボストンの研究所、MIT のコッホ統合がん研究所のポスドク研究員でもあります。

D-1 は、一部の正常細胞および一部の悪性細胞上のタンパク質である PD-L1 に結合することで、その役割を果たします。 PD-1 が PD-L1 に結合すると、基本的に T 細胞に他の細胞を放っておくように指示します。非小細胞肺がんや黒色腫のような一部のがん細胞は、大量の PD-L1 を持っており、免疫攻撃から身を隠すのに役立てています。

「どの患者が他の種類のがんの免疫療法に反応するかを予測するために使用されているバイオマーカーについて読んでいるときに、PD-L1 の代わりに他の抑制性受容体を攻撃する可能性のある膵臓がんの代替リガンド、他のタンパク質を検索するというアイデアを思いつきました。 」とフリード・パスター博士は言います。

MIT のラスガーテン財団膵臓がん研究ラボの フリード・パスター博士と彼の同僚は、何気ない考えから、腫瘍に対する体自身の免疫防御を高めるのに役立つ 3 つの薬を組み合わせた新しい免疫療法戦略を体系的に開発しました。

前臨床試験では、被験者の約半数で膵臓の腫瘍が縮小しました。 25％で、腫瘍は完全に消失しました。さらに、治療を中止しても腫瘍は再増殖しなかったと、この研究の筆頭著者であるフリード・パスター博士は説明しています。

 

 

Meetings 2017

 

14th Annual ENETS Conference 2017

http://enetsconference.org/  Meeting: March 18– 10, 2017, Barcelona, Spain

 

INCA Summit 2017

 http://incalliance.org/blog/  Meeting: March 10– 11, 2017, Barcelona, Spain

letswin park md

有望な科学
クローディンは膵臓がん治療の次の大きな標的になる可能性

ウンギ・パーク医学博士

2021年12月15日

膵臓腺がんは、がん界のかくれんぼのチャンピオンの 1 つであり、免疫システムによる発見の試みを回避し、主な腫瘍が発見される前にがん細胞を密かに体の他の部分に侵入させることに長けています。 モノクローナル抗体を含む免疫療法やその他の標的治療は他のがんでは成功していますが、膵臓がんは、抗体が結合できる適切な細胞表面の標的がないため、標的にするのが難しいことで有名です。しかし、新たな標的が特定されており、研究者たちは、それに狙いを定めた治験薬が転移性膵臓がんの効果的な治療法になる可能性に期待しています。

 

■新たなターゲットの活用
クローディンタンパク質は、傍細胞バリアを調節して、細胞間の分子の流れを制御し、細胞をつなぎとめる接着剤のように機能します。それらは健康な腸に見られますが、特定のアイソフォームである CLDN18.2 は消化管のがん、特に食道がん、胃がんおよび膵臓がんで高度に発現しています。

この形態では、がん細胞が原発腫瘍から離れて分散しやすくなるため、接着剤が弱くなり、転移に寄与する可能性があります。しかし、モノクローナル抗体が結合する抗体を露出させるのにも役立つ可能性があります。

そのようなモノクローナル抗体の 1 つであるゾルベツキシマブ (IMAB362) は、腫瘍細胞の表面にある CLDN18.2 を探し出してそれに結合するように開発されており、免疫介在性破壊のための細胞を特定します。

その他の記事...

  1. 海外ニュース：Gem耐性進行膵癌にイリノテカンリポゾーム（オニバイド）多剤併用療法（セコンドライン）
  2. 海外ニュース：RAS経路で新たに発見されたタンパク質複合体は治療標的の可能性
  3. 国内ニュース：ランレオチドが承認申請される
  4. 海外ニュース：運動は免疫機能の強化と免疫療法の治療に役立ちます

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膵臓がん　National Advocacy Day

膵臓がんになった多くの方が、今、真摯に自分の治療に向き合っています。

　生存率を向上させ、治る病気にするためには、　

　　あきらめず、これに力を与え、　　

希望をつくり、良いアウトカムをもたらすことが必要です

治るがんにしていくために、多くの力が必要です。多くの関係者が生存率向上に立ち向かっています

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