ASCOニュース：オラパリブの維持療法が転移性膵臓癌の無増悪生存期間を改善（POLO試験）
著者 キャロライン・ヘルウィック
2019年6月25日
BRCA1またはBRCA2の生殖細胞変異を有する転移性膵臓がん患者は、第III相POLO試験において、オラパリブによる維持療法により、疾患の進行までの時間（PFS）と2年で進行のみられない安定状態の患者の割合が2倍になりました。
「オラパリブ維持療法は、無増悪生存期間において統計的に有意で臨床的に意味のある47％の改善をもたらしました」と、2019ASCO年次総会の本会議でPOLO試験の結果を発表したシカゴ大学医学教授のヘディ・リー・キンドラー医学博士は述べました。安定した状態、または最初のプラチナベースの化学療法に反応した後に維持療法を受けた患者の無増悪生存期間（PFS）の中央値は7.4か月でしたが、プラセボを受けた患者では3.8か月でした（ハザード比[HR] = 0.53; P = .0038）。試験結果は、NEJMに同時に発表されました。PARP阻害剤は、BRCA変異を有する乳がんおよび卵巣がん患者の治療において米国食品医薬品局（FDA）によって承認されています。 。
記者会見で、ASCOスポークスパーソンであるUTサウスウエスタン大学病院シモンズがんクリニックのディレクターであるスザンヌコール医学博士は、次のようにコメントしています。「クリニックに戻って、患者のBRCA変異を探すのが待ちきれません。BRCA変異を持つ患者に利益をもたらすことができる標的薬ができたので、この変異を検索し、寿命を延ばすことができるこの新しい治療から利益を得ることができる患者を特定することが私たちの義務です。」
■新規治療の背後にある理論的根拠
キンドラー博士が指摘したように、転移性膵臓がんは「悲惨な疾患」であり、現在の標準治療である化学療法では、無増悪生存期間の中央値は約6か月、全生存期間の中央値は8〜12か月です。二次治療に進むことができる患者は半数未満であり、これまで効果的な標的療法はありませんでした。維持療法は、生活の質（QOL）を損なうことなく、化学療法後の疾患の進行を遅らせることを目的としています。
転移性膵臓がん患者の約4％から7％が生殖細胞系BRCA変異を持っています。これらのBRCA欠損がみられる乳がんや卵巣がんの患者は、プラチナベースの化学療法とPARP阻害剤の使用からベネフィットを得ています。PARP阻害剤のオラパリブは、DNA一本鎖切断部位でPARPをトラップすることによって機能し、DNA損傷の蓄積と腫瘍細胞死を引き起こします。
「私たちの結果は、バイオマーカーで選択された膵臓がん患者集団における標的治療を検証する第III相試験としては最初のものです」とキンドラー博士は述べています。
■第III相POLO試験の詳細
第III相POLO試験は、12か国の119か所で実施されました。（編集注：日本は参加できませんでした）スクリーニングされた膵臓がん患者3,315人のうち、247人（7.5％）が生殖細胞系BRCA変異を有し、プラチナベースの化学療法を16週間以上行っても疾患の進行が見られなかった154人が試験に登録されました。研究者らは、92人の患者を1日2回300mgのオラパリブによる治療の試験群にランダムに割り当て、62人の患者をプラセボ群に割り当てました。維持療法は、化学療法の最後の投与から4〜8週間後に開始され、治験責任医師によって画像診断で疾患の進行が確認されるまで続けられました。
■すべての主要な結果の改善
主要評価項目は、盲検化された独立した中央レビューによる無増悪生存期間（PFS）でした。無増悪生存期間は、オラパリブの維持療法群で7.4か月であったのに対し、プラセボ群では3.8か月でした（ハザード比[HR] = 0.53; P = .0038）。 6か月以降、オラパリブ治療を受けた患者の無増悪生存期間は、2倍以上に伸びました（表1）。二次疾患の進行までの時間も24％改善されました。これは、「疾患の進行を超えた治療効果の持続性を示している可能性があります」とキンドラー博士は示唆しました。「本当に注目に値するのは、転移性膵臓がん患者の奏効期間の中央値が2年以上であったことです」とキンドラー博士は強調しました。彼女は、これが（BRCA遺伝子陽性）膵臓がんサブセットの疾患軌道の変化を示す可能性があると予測しました。
盲検化された独立した中央レビューによる客観的反応は、オラパリブで23.1％、プラセボで11.5％でした。オラパリブ治療を受けた2人の患者は完全奏功（CR）を示し、データカットオフの時点で両方とも進行中でした。全生存期間（OS）（成熟度46％）の計画された中間分析では、生存期間に差はなく、生存期間の中央値は約18か月でした。
グレード3以上の有害事象（AE）がオラパリブ群の39.6％およびプラセボ群の23.3％で観察され、主に貧血および倦怠感があり、毒性プロファイルは他の腫瘍タイプで見られたものと同様でした。患者から報告された世界的な健康関連の生活の質（QOL）は、長期にわたって維持され、両群または両群間でベースラインとの臨床的に意味のある違いはありませんでした。
「一次プラチナベースの化学療法とそれに続くオラパリブの維持療法の戦略的アプローチは、生殖細胞系BRCA変異を有する転移性膵臓がん患者の新しい標準治療になるはずである」とキンドラー博士は述べました。
REFERENCES
1. Kindler HL, Hammel P, Reni M, et al: Olaparib as maintenance treatment following first-line platinum-based chemotherapy in patients with a germline BRCA mutation and metastatic pancreatic cancer: Phase III POLO trial. 2019 ASCO Annual Meeting. Abstract LBA4. Presented June 2, 2019.
2. Golan T, Hammel P, Reni M, et al: Maintenance olaparib for germline BRCA-mutated metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med. June 2, 2019 (early release online).
