The Aguirre Lab Team on the November Pancreatic Cancer Awareness Day.
膵臓がんのサブタイプは、予後と治療に関する手がかりを教えてくれる
2020年10月26日
膵臓がんの研究者はみな「共通の目標」を共有しています。それは「この病気を最も致命的ながんの中から救い出し、治療しやすいものに変えたい」という目標です。
アンドリュー・アギーレ博士とデビッド・ティン博士の研究室では、この疾患のいわゆる“転写サブタイプ”と言われる分子的アイデンティティ（特徴）が患者ごとにどのように異なるかを調べることによって、膵臓がんの謎が解明されつつあります。研究の究極の着地点は、個々の患者に最適な治療が何であるかをより正確に診断する方法を見つけることです。
「膵臓がんは非常に攻撃的であるため、治療のファーストライン（第一選択）の設定で適切な薬剤を選択しないと、患者は薬剤からの効果を得ることなしにその毒性を獲得してしまうため、治療の機会を逃してしまいます」とハーバード大学医学部の助教授であるアギーレ博士は述べています。アギーレ博士は、ボストンにあるダナ・ファーバー癌研究所（アメリカ国立癌研究所（NCI）指定がんセンターの１つ）の腫瘍学者であり、ハーバード大学およびMITのブロードインスティテュートの準会員の研究者です。
また、アギーレ博士と研究を進めるティン博士は次のように語ります。「腫瘍マーカーとがんのサブタイプを事前に定義することは非常に重要です。膵臓がんの生物学をよりよく理解し、精密医療（ゲノム医療）がさらに多くの患者に利益をもたらすためには、適切な分子標的療法を特定する必要があります。」ティン博士は、ハーバード大学医学部助教授でマサチューセッツ総合病院（MGH）のイノベーション担当准臨床ディレクターです。
■膵臓がんの2つの主要なサブタイプ
膵臓がんは通常、腫瘍の大きさ、リンパ節転移の有無、他の臓器に転移しているかどうかによって分類されます。しかし、最近の技術革新により、多くの研究グループが腫瘍の生物学的基盤をより深く掘り下げ、非常に詳細なゲノムおよび転写分析を行えるようになりました。簡単に言うと、私たちのDNAからコピーを作成するプロセスは「転写」と呼ばれますが、その転写はタンパク質を作る上で重要な機能です。おなじみの二重らせんの形をした私たちのDNAは、RNAに転写つまりコピーされ、RNAがタンパク質をエンコードします。
進化し続けるテクノロジーにより、科学者はそのプロセス全体の「全体像」を把握できるようになりました。「発現している1つのRNAを調べるのではなく、“膵臓がん全体”の多くのRNAを調べることができるようになりました。そして、それらの研究から、膵臓がんの2つの異なる生物学的な特徴をハイライトする2つの主要な指紋（しるし）が明らかになったのです」とアギーレ博士は解説します。
RNAベースの分子サブタイピングによって発見されたこれらの「指紋」は、「扁平（へんぺい）上皮/基底様/準間葉系サブタイプ」と「古典的/膵臓前駆細胞サブタイプ」です。もっとわかりやすく言うと、膵臓がんの「基底様サブタイプ」と「古典的サブタイプ」です。これらのサブタイプの特定は、この疾患の臨床的に意味のあるサブタイプを定義するために研究してきた、世界のいくつかの研究グループによる長年の成果を反映しています。
編集注：乳がんでは、がん細胞が持つタンパク質を調べ、その特徴により主に5つのタイプに分類されます（表１）。それを「サブタイプ」と呼び、その一つがトリプルネガティブ乳がんです。このサブタイプに基づいて、薬物療法の選択がなされます。
■RNAサブタイプは必ずしも一定ではありません
これらのいわゆるサブタイプは、患者の予後に関して重要な関連があるだけでなく、現在の治療や調査治療が患者にとって最も有益であるかについての重要な手がかりを与える可能性があります。
「顕微鏡下での古典的なタイプは、病理学的によく分化されており、腺組織のように見えます。一方、基底様タイプは腺性が低く、扁平上皮性が高い可能性があります。はるかに攻撃的で悪性と考えられている基底様サブタイプと比較して、良性な古典的なサブタイプを持つ患者は、全体的な予後が良好である可能性があります」とアギーレ博士は説明します。
一部の研究グループは、これらのサブタイプをいくつかの遺伝子レベルにまで解明しようと努力しました。そうできれば標準的な解析検査を通して、理論的には、医師に予後予測ができる情報をより迅速に提供することができます。たとえば、注目されている遺伝子の1つはGATA6です。GATA6は転写酵素です。ジェニファー・ノックス博士（トロントのプリンセスマーガレットがんセンター）とカナダの同僚が主導した試験で、 GATA6が低い基底様腫瘍は、標準療法であるmFOLFIRINOXに特に耐性があることがわかりました。研究されている他のバイオマーカーには、ケラチン17とp63が含まれます。
「私の研究室では、がん遺伝子分析研究からこれらの観察結果を取得し、新しい治療法につながる可能性のある分子の脆弱性を特定するために、これらのサブタイプのユニークな点を理解しようとしています」とアギーレ博士は言います。
アギーレ博士やティン博士のような医師-科学者が学んでいることの1つは、サブタイプ間に「相互変換」があることです。基本的に、膵臓腫瘍は、基底のような特徴と古典的な特徴の両方を発現する細胞を持つことができます。「これは転移および一次標本で見られました」とアギーレ博士は言います。また、例えば、化学療法のような特定の選択圧の下では、古典的なサブタイプの腫瘍は、その後基底様になる可能性があると彼は付け加えています。
「腫瘍が時間の経過とともにどのように進化するかを理解することが本当に必要です」とティン博士は言います。「腫瘍が転移したときや特定の治療を行った後など、さまざまな状態でどのような分子変化が起こるかを知る必要があります。」
ティン博士のMGH研究室では、はRNAシーケンシングとRNA in situハイブリダイゼーション技術を使用して、膵臓癌の非常に複雑な転写状況をよりよく理解しています。 「臨床医学では、物事を二元的に考える傾向があります」と彼は言います。 「実際には、はるかに複雑になる可能性があります。古典的または基底様の腫瘍ではなく、各腫瘍は実際にはスペクトルのどこかにあり、スケールの両端にこれら2つの表現型があります。それは古典的ですか、それとも基本的ですか？生物学では、それが実際にはどちらか一方ではないことを学んでいます。」
さらに混乱させるために、膵臓癌腫瘍では、基底様細胞と古典的細胞が同時に共存する可能性があります。または、治療後に腫瘍が変化する場合があります。たとえば、この変化は、癌細胞が「死ぬことを避けようとする」1つの方法です、とティン博士は言います。「それらは動的で適応可能であり、それが私たちが取り組んでいる多くの研究の焦点です。膵臓がんがそれほど順応するのをどのように止め、治療に対してそれほど抵抗力があるのをどのように防ぐのですかが焦点です。」
■患者がどのように利益を得ることができるか
臨床の文脈では、サブタイプに関するこの進化する知識は有用でしょうか？ティン博士は、その質問への答えははっきりとした「はい」であると信じています。彼は、膵臓腫瘍のサブタイプを迅速に特定するだけでなく、標準的および臨床研究的な治療の薬物療法を事前に同定できる検査法を開発しています。この技術の背後にある研究は非常に複雑ですが、プロセス自体は、顕微鏡でスライドを見る病理医の研究と似ています。 「彼らは30年間、乳がんで同様のことを行ってきました。これが膵臓がんでそれを行うときが来たと感じています」とティン博士は言います。
ティン博士とアギーレ博士はどちらも、膵臓がんには確かにその画期的な瞬間が必要であることに同意しています。どちらもキャリアの早い段階でこの病気に露出されていました。 「臨床医および科学者として、私は患者から多くのことを学びます」とアギーレ博士は言います。 「患者は絶対に私の研究の中心です。この病気に影響を与える何かをするために、飛び越えなければならないバーは非常に高く設定されています。私はいつも私の研究室の人々に、彼らがしていることは難しいかもしれないが重要であると言います。私たち全員が集合的に措置を講じれば、膵臓がん患者の生活に有意義な影響を与えることができます。」
ティン博士が、最初の膵臓がん患者に遭遇したとき、彼は医学部の3年生でした。ティン博士を膵臓がんの研究と治療開発の道に導いたのはその患者でした。「わたくしたちの患者のことを考えると、非常に焦っています」とティン博士は言います。「統計的に膵臓がんは依然として患者が罹患できる最悪のがんの1つです。私が10年前に膵臓がんの研究を始めたとき、それに取り組んでいる人はほんの一握りでした。今ではもっとたくさんの人が研究しています。」
「科学自体は魅力的ですが、私たちには、今、標準治療を変えるチャンスがあります。一緒に膵臓がん患者のストーリーを変えることができます。私たちはそれを患者に負っています。」
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