Jose Baselga, MD, PhD, executive vice president, Oncology R&D, AstraZeneca
オラパリブは日本の膵臓がん適応承認に重要な希少疾病指定を受ける
2020年3月20日
著者 ジェイソンM.ブロデリック
オラパリブは、生殖細胞変異を有する治癒的に切除不能な膵臓がんの維持療法として、日本で希少疾病用医薬品の指定を受けました。
PARP阻害剤の共同開発者であるアストラゼネカとメルク（MSD）によると、オラパリブ（リンパルザ）は、生殖細胞系BRCA変異の治癒的に切除不能な膵臓がんの維持療法として日本で希少疾病用医薬品の指定を受けました。
この適応症に対する日本でのオラパリブの開発とレビューを促進する指定は、この設定でのプラセボと比較したオラパリブの無増悪生存期間（PFS）の利点を示した第III相POLO試験のデータに基づいています。 PARP阻害剤を使用したPFSの中央値は7.4か月でしたが、プラセボを使用した場合は3.8か月でした（HR、0.53; 95％CI、0.35-0.81;P= .0035）。さらに、2年後、患者の22.1％には疾患の進行がみられなかったのに対し、プラセボを投与された患者で進行がなかったのは9.6％でした。
「日本は世界で5番目に膵臓がんの発生率が高いが、患者にとり重要な治療の進歩は過去数十年にわたり限られていました。今回の指定は、進行膵臓がん患者にバイオマーカー（BRCA1/2)で選択された分子標的薬を提供する上で最初の重要な前進です」と、アストラゼネカのR＆D研究開発部門腫瘍学担当エグゼクティブバイスプレジデントであるホセ・バーゼルガ医学博士はプレスリリースで述べています。
編集注：BRCA1とBRCA2の２つの遺伝子は、細胞のがん化を防ぐがん抑制遺伝子で、異常があるとがんに罹りやすくなると言われている。BRCA遺伝子変異で発生するのは、膵臓がんとともに遺伝性乳がん卵巣がん症候群（HBOC）が有名。
ランダム化二重盲検プラセボ対照第III相POLO試験では、研究者らは、一次プラチナベースの化学療法中に進行しなかった転移性膵臓がん患者で、生殖細胞系BRCA1またはBRCA2の遺伝子変異を有する154人の患者を対象に維持療法としてのオラパリブの有効性を評価しました。患者は3：2にランダム化され、維持療法として300 mgの経口オラパリブ錠を1日2回投与（n = 92）、プラセボも1日2回投与されました（n = 62）。ランダム化は最後の化学療法投与後6週間以内に発生し、オラパリブ/プラセボ治療は最後の化学療法投与後4〜8週間以内に開始されました。無作為化後、患者は治療の最初の4週間は毎週臨床訪問を受け、その後、治験治療中は4週間ごとに診察を受けました。
治療期間の中央値は、オラパリブを服用している人では6か月、プラセボを服用している人では3.7か月でした。治療は、客観的な放射線診断による疾患が進行するまで続けられました。進行後、患者は8週間ごとに2回目の進行の評価を行い、その後は、生存について最終分析まで評価しました。
登録の対象となったのは、以前に転移性疾患の治療を受けており、16週間以上プラチナベースの化学療法を完了後に進行していない患者です。さらに、患者は既知の有害または有害の疑いのある生殖細胞系列BRCA変異を持っている必要がありました。以前にPARP阻害剤で治療された人は除外されました。
主要評価項目は、盲検化された独立した中央レビューによる無憎悪生存期間（PFS）でした。副次的評価項目は、全生存期間（OS）、無作為化から2番目の進行または死亡までの時間（PFS2）、客観的奏効率（ORR）、疾患制御率（DCR）、安全性、および忍容性でした。
治療群の患者は年齢の中央値が57歳で、58％が男性で、71％がECOGパフォーマンスステータス0でした。患者の3分の2がBRCA2変異陽性で、残りはBRCA1変異陽性でした。
PFS中央値は、以前のプラチナベースの化学療法に対する反応に関係なく一貫していた（完全/部分的HR、0.62;安定した疾患HR、0.50）。 6、12、18、および24か月の時点で、オラパリブ群で無増悪生存期間があった患者の割合は、プラセボ群の2倍以上でした（6か月のPFS、53％対23％）。
追加の結果は、ORRがオラパリブで23.1％であったのに対し、プラセボ群では11.5％であったことを示しました（オッズ比2.30）。オラパリブの患者の11.1％（n = 2）は、プラセボの0と比較して、完全な反応を達成しました。奏効期間の中央値は、オラパリブ群で24.9か月であったのに対し、プラセボ群では3.7か月でした。
1年後、オラパリブを投与された患者の33.7％は、プラセボを投与された患者の14.5％と比較して、疾患の進行の兆候を示しませんでした。
データ成熟度46％でのOSの中間分析では、OS中央値がオラパリブ群で18.9か月、プラセボ群で18.1か月と群の間で差がないことが示されました（HR、0.91; 95％CI、0.56-1.46; P =0 .68）。最終的なイベント駆動型OS分析は、154人の患者のうち106人が死亡した後、2020年に行われると予想されています。 2019年10月27日現在、84人が死亡しています。
さらに、オラパリブは化学療法のない期間を延長し、最初のその後の治療（TFST）までの時間を遅らせました。 TFSTデータは68％成熟していましたが、結果は、TFSTの中央値がオラパリブで8.6か月であったのに対し、プラセボでは5.7か月であり、臨床的に意味があると判断されました（HR、0.50; P= .0013） 。
2019年1月15日のデータカットオフ日において、オラパリブ群の患者の30％が治療を継続したのに対し、プラセボを投与され、その後の化学療法の対象とならなかった患者は12.9％でした。オラパリブ群の48.9％とプラセボ群の74.2％がその後の治療を受けました。
DCRはオラパリブで53.3％、プラセボで37.1％であり、成熟度が46％のPFS2は、それぞれ13.2か月対9.2か月でオラパリブを支持する傾向を示唆しました（HR、0.76; 95％CI、0.46-1.23; P= .26）。
オラパリブを投与された患者の10％以上で発生した有害事象には、倦怠感/無力症（60％）、悪心（45％）、腹痛（34％）、下痢（29％）、貧血（27％）、食欲減退（25％）、便秘（23％）、嘔吐（20％）、腹痛（19％）、関節痛（15％）、発疹（15％）、血小板減少症（14％）、呼吸困難（13％）、好中球減少症（12％）、鼻咽頭炎（12％）、倦怠感（11％）、および口内炎（10％）が含まれていました。
オラパリブ群で最も頻度の高いグレード3以上の有害事象（AE）は、貧血（11％）、倦怠感/無力症（5％）、食欲不振（3％）、腹痛（2％）、嘔吐（1％）、関節痛（1％）でした。 AE関連の用量中断はオラパリブ群の35％で発生し、AE関連の用量減少はこのコホートの17％で発生しました。オラパリブ群の6％がAEのために治療を中止しました。
参考文献
https：//www.astrazeneca.com/content/astraz/media-centre/press-releases/2020/lynparza-granted-orphan-drug-designation-in-japan-for-brca-mutated -metastatic-pancreatic-cancer.html。
LYNPARZA®（オラパリブ）は、生殖細胞系BRCA変異転移性膵臓がんのファーストラインメンテナンス治療としてFDAによって承認されています。メルク。 2019年12月30日公開。https：//bit.ly/2ZDWX4R。
Kindler HL、Hammel P、Reni M、他生殖細胞系BRCA変異および転移性膵臓癌の患者における一次プラチナベース化学療法後の維持療法としてのオラパリブ：第III相POLO試験。発表場所：2019ASCO年次総会;イリノイ州シカゴ; 2019年5月31日から6月4日。
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