【期待されるサイエンス】膵臓がん治療のために、より多くの標的を見つける研究

～DANからRNAに注目する時代へ～

著者：ノエル・ロコンテ博士

2021年1月13日

ゲノム医療の延命治療をより多くの人々にもたらすことを願って、新しい標的を見つけることは膵臓がん研究の重要な焦点です。同時に特定の遺伝子変化をもつ膵臓がん患者のために新しい分子標的治療薬を開発することも同様に重要です。いま注目を集めている遺伝子変異の1つはNRG1融合遺伝子と呼ばれます。 NRG1融合遺伝子はまれですが、研究によると、膵臓がんを含む一部の固形腫瘍に存在しており、潜在的にアクショナブルな発癌ドライバーであることが示されています。

ウィスコンシン大学のカルボーネがんセンターの消化器腫瘍学者のノエル・ロコンテ医学博士は、膵臓がん患者の約6パーセントがNRG1融合遺伝子を持っていると述べています。 「私たちは常に膵臓がんの新しい標的を探しています。NRG1融合遺伝子変異陽性の患者は比較的小さな割合にすぎないかもしれませんが、NRG1融合遺伝子変異を阻害する治療薬は潜在的に患者の予後を大きく改善する可能性があります。」

「その理由は、NRG1融合遺伝子変異のある患者は、『他の膵臓がん患者よりも悪化する傾向がある』ためです。」とロコンテ博士は続けます。 「膵臓がんはひどい病気であり、治療するのは困難です。良いニュースは、私たちの研究は進歩しているということです。私たちが知っていることは、NRG1融合遺伝子変異のある患者は、化学療法であろうと化学療法とチェックポイント阻害剤の併用療法であろうと、私たちの標準的なアプローチにまったく反応しないということです。」　

「彼らには標準以下の悪い全生存期間とより悪い無病生存期間が待っています。したがって、NRG1融合のシグナル伝達を潜在的に阻害する治療薬がある場合、それを試験するのは当然のことです。」 NRG1融合は進行時にも出現する可能性があり、以前の標的療法に対する後天的な耐性の原動力となる可能性があるとロコンテ博士は付け加えます。お

■膵臓がんとNRG1融合遺伝子の合成

NRG1はニューレグリン1の略です。すべてがあなたの体で正常に機能しているとき、あなたの細胞はNRG1遺伝子に含まれている情報を使用してタンパク質を作成します。これらのNRG1タンパク質は、HER3と呼ばれる受容体に結合し、HER3は「細胞に信号を送り、通常の方法で成長および分裂します」とロコンテ博士は説明します。しかし、時には細胞のしゃっくりが起こり、タンパク質がNRG1タンパク質だけでなく別のタンパク質の一部を含むようになることがあります。それが融合であるため、NRG1融合遺伝子という名前が付けられています。この融合遺伝子は依然としてHER3に結合しますが、HER3の活性化におけるその役割は制御されなくなり、制御されていない細胞分裂と成長、および潜在的な悪性腫瘍の発現を引き起こします。

■臓器横断型CRESTONE（クレストーン）臨床試験

クレストーンと呼ばれる新しいバスケットトライアルは、局所進行性固形腫瘍および転移性固形腫瘍を対象とした、オープンラベル、第II相国際多施設共同試験です。NRG1融合遺伝子変異のシグナル伝達を停止する薬剤、抗HER3モノクローナル抗体セリバンツマブ（Seribantumab）に焦点を当てています。この試験は、バイオテクノロジー企業であるElevation Oncology（ニューヨーク）が支援しています。

クレストーン試験の主な目的は、NRG1融合遺伝子陽性患者におけるセリバンツマブ（Seribantumab）と呼ばれる抗HER3モノクローナル抗体の抗腫瘍効果と忍容性を解析することです。同社によれば、安全性プロファイルと薬物動態（薬物がどのように吸収（absorption）され、体内で分布（distribution）され、酵素により代謝（metabolism）され、別の化合物へと変換され、最終的に排泄（excretion）されるか）は、800人以上の患者を対象とした以前の臨床試験を通じて十分に特徴付けられています。 「基本的に、セリバンツマブはHER2のいとこであるHER3を標的とします」とラコンテ博士は言います。 「投与されると、NRG1融合体が付着している場合、HER3の活性化とシグナル伝達を停止します。それは、癌の基礎である制御されていない細胞分裂と成長のプロセスを止めます。」さらに、彼女は「この薬は優れた安全性プロファイルを持っているので、それは正しい方向への一歩です」と指摘しています。

試験の対象となるためには、患者は18歳以上であり、地元のCLIA（クリア）または同様に認定された研究所での検査によって確認されたNRG1融合遺伝子変異を伴う進行性固形腫瘍（膵臓がん、肺がん、頭頸部がん、乳がん、腎臓がん、結腸直腸がん、膀胱がん、卵巣がん、肉腫、胆嚢がん、胆管がん、食道がん、子宮がん、胆管がん、前立腺がん）を持っている必要があります。この試験では、3つのコホートに分けられる75人の患者を募集しています。すべての試験参加者はセリバンツマブの投与を受けます。

主要評価項目は、独立した中央放射線画像診断による客観的奏効率（ORR）です。副次的評価項目には、奏効期間、安全性、無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）、および臨床的有効率（CBR）が含まれます。

NRG1融合遺伝子を検出するには、患者はRNAベースの次世代シーケンシング検査を受ける必要があります。この検査では、腫瘍のDNAではなくRNAを調べます。 「米国のNCCNガイドラインが膵臓がんの遺伝子パネル検査についての推奨事項を発表して以来、膵臓がん患者の遺伝子検査が大きく推進されてきました」とロコンテ博士は述べています。 「RNAシーケンシングは現在の遺伝子パネル検査の一部ではないため、一般的にはDNAのみが検査され、RNAシーケンスは検査されません。しかし、科学が的を絞ったアプローチの観点から前進するにつれて、私たちはRNAにもっと目を向ける必要があります。」

「がん遺伝子パネル検査が非常に重要であることを膵臓がん患者は知ることが大切です、」と博士は付け加えます。 「推奨事項は明確です。あらゆる年齢の膵腺癌と診断されたすべての患者が遺伝カウンセリングとがん遺伝子パネル検査を受けています」と博士は言います。 「ほとんどの人にはアクショナブルな遺伝子変異がみつかりませんが、変異がある患者の場合は、その発見が治療の選択に役立ちます。そして、遺伝子検査で遺伝的な変異が明らかになった場合、家族も恩恵を受けることができます」と博士は述べています。

■NRG1融合遺伝子がわたくしたちに教えるもの　～将来への期待

NRG1融合遺伝子の研究はまだ初期段階にありますが、ロコンテ博士は、この研究や他の研究を通じて知識量が増えることを期待しています。 「私たちは答えを見つけるために研究をします」と彼女は説明します。 「そして、膵臓がんの以前の研究からこれまでにわかっていることは、単一の薬剤だけでは不十分であるということです。そこで、併用療法を研究し、この分野を前進させてきました。この試験のコンセプトとアイデアは気に入っていますが、しばらくは答えがでてきません」。

「私が知っていることは、前進する段階的なステップが重要であるということです。誰かが2か月の無増悪生存期間（PFS）を持っている治療法を示してくれた場合、それはそれほど多くないように思われるかもしれませんが、それはある患者にとっては、世界ほど重要な意味がある可能性があります。孫娘が大学を卒業するのを見ることができるとか、その人が投票日なで生き続けて、その人の投票がカウントされるとか、私自身、患者からあと数か月生き続けられるようにしてほしいと頼まれたことがあるので、試験結果とか、無憎悪生存期間の長さについて判断しないことを学びました。

「確かに、患者のためにもっと長い生存期間であるとか、生存できる日数はたくさん欲しいです。私たち研究者全員がそう考えています。そして、このような研究の目標は、患者さんに必要な時間を与えることができる何かを提供できることです。」

 （Source:Promising Science-Let's Win Lustgarten Foundation)

Reference:
1. Study of Seribantumab in Adult Patients With NRG1 Gene Fusion Positive Advanced Solid Tumors (NCT04383210) clinicaltrial.gov

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