写真：KRASタンパク質構造（NCI提供）

【期待される科学】膵臓がんのKRAS遺伝子変異について知っておくべき5つのこと

著者　アリソン・ローゼンツヴァイグ博士、PanCAN

2021年2月19日

編集注：肺がんやその他の種類のがん患者のKRAS変異を標的とする新薬に関するニュース報道を見たことがあるかもしれません。この記事は、膵臓がんのKRAS変異について知っておくべき5つのことと、この新薬が膵臓がん患者にどのように影響するかを説明します。

健康な細胞への小さな変化は時々癌につながる可能性があります。ほとんどすべての膵臓がんに見られる遺伝子変化の1つは、KRAS遺伝子の突然変異です。変異したKRASタンパク質のせいで、細胞は癌のように振る舞います。このため、科学者や医師は何十年もの間、KRASやその他のRASタンパク質の活性をブロックしようと試みてきましたが、KRAS遺伝子変異を止めるのは「創薬不可」とされてきました。現在、KRAS遺伝子変異のいくつかの形態をブロックする薬剤開発に向けた進歩が見えてきました。

１．膵臓がんの約95％にKRAS遺伝子変異がある

「RAS」ファミリーの遺伝子は、40年近く前に癌遺伝子（健康な細胞から癌細胞への形質転換を促進するために改変された遺伝子）であることが発見されました。今日、RAS遺伝子変異はヒトの癌で最も一般的な癌遺伝子であり、すべての固形腫瘍の約30％、および最も一般的なタイプの膵臓癌である膵腺癌の約95％で変異していることがわかっています。

RASの一形態であるKRASの変異は、膵臓癌の初期の形成から進行性疾患への進行に至るまで重要な役割を果たすことが示されています。したがって、KRASの活性をブロックするための標的療法アプローチは、膵臓癌患者に重大な影響を与える可能性があります。

２．RAS遺伝子は何十年もの間、「創薬不可」とラベルされていた

多くの種類の癌の治療の可能性のために、研究者と臨床医はRASタンパク質を研究し、それらをブロックする薬の開発に長年取り組んできました。タンパク質の形状と構造がこれを非常に困難にしており、RASは「創薬不可」と見なされていました。しかし最近、KRAS –G12C内の非常に特異的な変異を標的とする候補薬が開発されました。

KRAS遺伝子変異についての詳細：

・タンパク質の構成要素はアミノ酸と呼ばれます。 KRASタンパク質は186個のアミノ酸で構成されています。

・RAS G12Cは、タンパク質内の12番目の位置にあるアミノ酸であるグリシン（G）を指し、代わりにシステイン（C）アミノ酸に変異します。 G12C部位でKRASを標的とする薬剤は非常に特異的であるため、膵臓癌では、より一般的なG12D（グリシンからアスパラギン酸）やG12V（グリシンからバリン）など、G12部位の他の変異は影響を受けません。

・KRAS G12C変異は、非小細胞肺がんの約13％、結腸直腸がんの3〜5％、膵臓がんの約1％に存在します。

３．KRAS G12Cを標的とする薬剤の臨床試験が進む

アムジェン社の薬剤ソトラシブは現在、KRASG12C変異を有する腫瘍の患者でその有効性をテストするための臨床試験を行っています。臨床試験では、非小細胞肺がんの患者さん、または膵臓がんを含むKRASG12C変異を有するさまざまな固形腫瘍の患者さんを対象にソトラシブを試験しています。

患者の遺伝子変異プロフィールにマッチした、生物学的にも一致する可能性のある治療オプションに関する情報を含む、個別の臨床試験の検索については、米国PanCAN本部の患者サービスにお問い合わせください。

4.　がん遺伝子パネル検査で膵臓がんにKRASG12Cまたは他の変異があるかわかる

膵臓がん患者の遺伝子変異のパターンはひとりひとり異なります。患者の膵臓がん組織を分析して、割り出されたユニークな生物学は、患者がどの治療を受けるべきかを決定するのに役立ちます。 米国PanCAN本部では、すべての膵臓がん患者が腫瘍組織のがん遺伝子パネル検査（バイオマーカー検査）を受けて、最良の治療選択肢を決定するのに役立てることを強くお勧めしています。患者は、腫瘍組織のがん遺伝子パネル検査（バイオマーカー検査）および生殖細胞系遺伝子検査（遺伝性突然変異の検査）について、ご自分のケアチームと話し合う必要があります。遺伝子検査は、治療機関、または米国PanCAN本部のKnowYourTumor®の精密医療サービスを通じて研究に参加することで利用できます。

PanCAN本部のKnowYour Tumorからのエビデンスは、腫瘍生物学に沿った治療を続けることができる膵臓がん患者は、そうでない患者よりも平均1年長生きすることを示しています。患者の4人に1人は、腫瘍に実用的な遺伝子変異があることがわかっています。これは、特定の薬剤があること、または治療の選択肢が効いて、予後が改善される可能性があることを示しています。

現在、KRAS遺伝子変異を特異的に標的とする承認された薬剤はありませんが、患者の独自の生物学に基づいた他の治療法が利用可能です。 Know Your Tumorの参加者とその医療チームは、腫瘍組織の解析で見つかった遺伝子変異のリストに加えて、臨床試験を含む治療オプションの個別リストを受け取ります。

5. PanCAN本部は、KRAS関連の研究推進に取り組んできた

PanCAN本部の草の根アドボカシー活動により、2013年にオバマ大統領が署名して「難治性がん研究法」が可決され、アメリカの国立がん研究所（NCI）は膵臓がんに焦点を当てた「科学的フレームワーク」を開発するよう指示されました。フレームワークで特定された重要なトピックの1つが、KRAS遺伝子をターゲットにする薬剤開発でした。フレームワークのリリース直後に、NCIのRASイニシアチブが設立され、RASファミリーのタンパク質の研究が再開されました。

PanCAN本部はまた、研究助成プログラムを通じてKRAS関連の研究に優先順位を付けました。これには、ジュニア科学者にKRASフェローシップと旅行奨学金を提供してタンパク質を研究することと、RASイニシアチブのサイトであるフレデリック国立がん研究所の科学者と協力することが含まれます。

PanCAN本部は、実験室での研究に資金を提供し、提唱するとともに、生物学に沿ったものを含む臨床試験への参加を患者に奨励することで、膵臓がん細胞内のKRAS遺伝子変異やその他の標的をブロックする治療開発に向けた研究も進めています。