AACRニュース：MDアンダーソンチームが膵臓癌のKRASとp53変異をブロックする新しいターゲットを発見

著者：アーリーン・ワイントローブ

2021年4月12日

MDアンダーソンチームは、CREB1とKRASおよびp53の変異との相互作用が数百の遺伝子に異常を引き起こし、膵臓がんの成長を促進することを発見しました。KRASおよびp53遺伝子変異は、膵臓がんを含むいくつかの腫瘍タイプに関連しています。テキサス大学MDアンダーソンがんセンターの科学者たちは、2つの異常な遺伝子と膵臓がんの腫瘍増殖との間に重大な関連性があることを発見し、それを阻止する方法を提案していると述べました。

MDアンダーソンチームは、変異型KRASとp53がCREB1と呼ばれるタンパク質に依存して、膵臓がんの成長と拡大を促進していることを発見しました。疾患のマウスモデルでCREB1をブロックすると転移が減少することを、米国癌学会（AACR）のバーチャル年次総会2021とAACRのジャーナルCancerDiscoveryで発表しました。

編集注：KRAS遺伝子はがん遺伝子の１つで、細胞増殖を促進するシグナルを、細胞内で伝達するという役割を持つKRASタンパク質を作ります。正常のKRAS遺伝子は細胞増殖シグナルを制御していますが、KRAS遺伝子変異が起こると異常なKRASタンパク質が作られ、シグナル制御が効かなくなり、がん細胞の増殖が続くことになります。KRAS遺伝子の変異は、ヒトのがんにおいて最も高頻度に見られる遺伝子の変異で、肺がん、大腸がん、膵臓がんを含む様々ながんの発症に関わっています。

MDアンダーソンチームによると、膵臓がん患者の約70％がKRASとp53に変異を持っています。この現象を研究するために、MDアンダーソンチームは新しいマウスモデルを必要としていたため、施設の遺伝学者と協力して、癌細胞を取り巻く細胞ではなく腫瘍細胞で変異KRASとp53を発現するモデルを開発しました。

そのモデルを使用して、MDアンダーソンの科学者たちは、変異型KRASがCREB1を活性化し、CREB1が変異型p53と相互作用することを発見しました。それが何百もの遺伝子に異常を引き起こし、それが次に腫瘍の成長を促進する重要な経路を活性化することを発見しました。

MDアンダーソンチームは、CREB1を標的とする薬剤をマウスに投与し続けた結果、癌増殖を促進する経路のいくつかの遺伝子を阻害し、転移を遅らせた、と報告しました。変異型KRASをターゲットにすることは、今日のバイオ医薬品業界で最も注目されている取り組みの1つです。アムジェン社（AMGEN）は、非小細胞肺がんの治療薬として現在FDAの審査を受けている、KRAS阻害剤ソトラシブで市場の競争をリードしています。 ミラチ社（Mirati）とイーライリリー社（EliLilly）もKRAS阻害剤を開発しています。

MDアンダーソンの研究者は、KRASおよびp53変異癌におけるCREB1の役割の特定が、医薬品開発の新しいアイデアを刺激し、異常な遺伝子の下流で機能して膵臓がん増殖を促進する他の標的の発見につながると考えています。これらの発見は、他の種類の癌にも影響を与える可能性があると述べました。

CREB1が頻繁に変異する2つの遺伝子と直接相互作用するという啓示は、「患者のアウトカムを改善するために治療的に利用できる標的としてCREB1への注目を高める必要があることを示唆しています」と外科腫瘍学および遺伝学の助教授であるマイケルキム医学博士は述べています。 MDアンダーソンチームは声明の中で、「ヒトの癌におけるKRASとTP53の突然変異の頻度により、我々の発見の意味は膵臓がんをはるかに超えて広がるかもしれない」と述べました。

 

SOURCE:

Oncogenic KRAS recruits an expansive transcriptional network through mutant p53 to drive pancreatic cancer metastasis

Michael P Kim, Xinqun Li, Jenying Deng, Yun Zhang, Bingbing Dai, Kendra L Allton, Tara G. Hughes, Christian Siangco, Jithesh J. Augustine, Ya'an Kang, Joy M McDaniel, Shunbin Xiong, Eugene J Koay, Florencia McAllister, Christopher A. Bristow, Timothy P. Heffernan, Anirban Maitra, Bin Liu, Michelle C. Barton, Amanda R Wasylishen, Jason B. Fleming and Guillermina Lozano

DOI: 10.1158/2159-8290.CD-20-1228

 

記事ここまで。
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米国パンキャン本部の代表ジュリーフレッシュマン氏、NPO法人パンキャンジャパンの眞島喜幸氏は共に米国癌学会AACR Cancer Todayの編集諮問委員です。また、二人は、AACRのDistinguished Public Service Awardを受賞しています（AACR2010、AACR2020）。

 

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米国パンキャン本部では、Know Your Tumorプロジェクトを通して、パネル検査が受けられない膵臓がん患者に無償でF1CDxなどの検査を提供してきました。いままでに２000症例以上の検体を集め、その遺伝子解析を行い、膵臓がんに多くみられる遺伝子変異を調べてきました。詳しくはASCOレポートを参照ください。https://bit.ly/2CH6jmJ