がんの広がりが限られているオリゴ転移がんと治療法について

オリゴ転移がんと呼ばれる少数の部位にのみ拡がる種類のがんのある人は、積極的な局所治療により恩恵を受ける可能性あり

著者　ケイト・ヤンデル

 

エルピダ・アルゲンツィアーノさんは、2015年にステージIIホルモン受容体陽性乳がんと診断されたとき、40歳でした。彼女は二重乳房切除術を受けましたが、化学療法と放射線療法を開始する前に、スキャンにより彼女の骨盤の骨に転移が1つあることが明らかになりました。

アルゲンツィアーノさんの最初の腫瘍内科医は、癌は転移性なので根治は難しいが治療可能であると彼女に伝えました。 「残念ながら、あなたはステージIVの乳がんを患っています。それは転移性です」とニューヨーク州ガーデンシティに夫と3人の子供（現在16、11、8歳）と一緒に住むアルゲンツィアーノさんは、医師からそう説明されたと言います。

しかし、アルゲンツィアーノさんがセカンドオピニオンを得たとき、今度の腫瘍内科医は新しい用語を使いました。 「あなたは非常にユニークなケースです。あなたの癌はオリゴ転移性です」と言われたことを覚えています。「体中に広く広がる転移性がんとは異なり、オリゴ転移性がんは体のほんの少しの部位にだけ広がります」とその医師は彼女に説明しました。

 

「一般的に何十年もの間、転移したがんの場合、不治の病であると考えられていました」とオンタリオ州ロンドンヘルスサイエンスセンターの放射線腫瘍医であるデービッド・パルマ博士は言います。「そして、転移性がんの治療は、化学療法や穏やかな線量の放射線療法などで癌の進行を遅らせることに焦点を当ててきました。しかし、過去10年または20年の間に人々が示唆する治療の考え方に変化があり、転移が1つ、2つ、または3つしかない場合は、積極的に治療できる可能性があるということになりました。」とパルマ博士は説明します。

転移の数が少ないオリゴ転移性がん患者を対象として、研究者は、手術や放射線などの転移を排除することを目的とした局所治療が、その患者の生活の質を改善し、寿命を延ばし、さらには癌を治癒できるかどうかを調査しています。

 

■転移をスペクトルとして見る

シカゴ大学の放射線腫瘍医であるサミュエル・ヘルマン博士とラルフ・ヴァイヒセルバウム博士は、Journal of Clinical Oncologyに掲載された1995年の論説で、『オリゴ転移』という用語を作り出しました。 「一般の人々や私の同僚の多くの一般的な認識は、転移は常に広く広がっており、転移巣はどこにでもあるということだと思います」と、シカゴ大学の医師科学者であるヴァイヒセルバウム博士は言います。 「サム・ヘルマン博士と私が仮定したのは、転移は（白黒ではなく）本当にさまざまな病気からなるということでした。」

研究者たちは、癌が体全体に広がるには遺伝子の変化を受けなければならないと主張しました。がん患者がさまざまな領域に多くの転移を呈する場合、その癌はそれ自体が非常に良好に広がる（転移する）性質をもつことが示され、他の多くの場所にも見えない転移巣が存在する可能性があります。その場合、目に見える転移を治療することによって癌を排除しようとすることはおそらく無駄でしょう。ただし、広く全身に蔓延しているがんと異なり、オリゴ転移がんは転移効率が低下しているのか、数少ない種類の組織にのみ転移する可能性があります。手術または放射線を使用してこれらの孤立した腫瘍（転移巣）を治療することは治癒的である可能性がある、と研究者らは提案しました。

一部の研究では、癌が3か所以下にしか広がっていない場合、その疾患はオリゴ転移性であると見なされています。他の研究では4つまたは5つの転移を上限（カットオフ値）としており、1つの進行中の試験では最大10の転移がある患者にも参加を許可しています。 「これは動く標的です」と、ニューヨーク市のメモリアルスローンケタリングがんセンターの転移性疾患放射線腫瘍学研究の責任者である放射線腫瘍医ジリアン・ツァイ博士は述べています。 「上限の絶対数はないと思います。腫瘍生物学を研究して、オリゴ転移がんをより明確に定義する必要があります。」

手術と放射線療法は、オリゴ転移性疾患の最も一般的な治療アプローチです。体幹部定位放射線治療（Stereotactic Body Radiation Therapy; SBRT、またはStereotactic Ablative Radiotherapy：SABR）として知られいる新しい形態の放射線療法の登場により、医師は標的の場所に高線量の放射線を安全に照射することができるようになりました。これにより、周囲の組織への損傷を抑えながら、より短い期間で治療を行うことができます。画像診断の改善により、どの患者がオリゴ転移性疾患を患っており、これらの転移がどこにあるかをより正確に特定することも可能になりました。 「過去20年間で私たちの電話がどれだけ変化したかを考えるとわかりますが、私たちの放射線機器はそれ以上に改善されています」とパルマ博士は言います。 「たとえば、患者が呼吸しているときに腫瘍の位置が変化するのを見ることができます。」

医師は、オリゴ転移性がんの積極的な治療を受けている一部の患者が治癒するか、少なくとも癌とともに長生きすることを望んでいると、ボルチモア市にあるジョンズホプキンス大学病院の泌尿生殖器癌に焦点を当てている放射線腫瘍医のフオック・トラン博士は述べています。彼は、「長期生存は、明らかに、すべての患者が望んでいる治療目的の1つです」と述べています。他の場合では、積極的な局所治療により、患者は望ましくない副作用を伴う全身化学療法の必要性を遅らせることができます。 「（積極的な局所療法により）患者の生活の質を向上させることができるということは、強調し過ぎではないと思います」とトラン博士は言います。「オリゴ転移性疾患を積極的に治療することも症状管理の改善につながる可能性がある」、とツァイ博士は付け加え、2019年6月に発表されたJAMA腫瘍学の研究を引用し、「体幹部定位放射線治療（SABR）は症状を改善するために通常使用される従来の放射線よりも骨転移による痛みを軽減する可能性が高いことを示した」と言いました。

 

■治療法を試験する

何年にもわたって、医師はさまざまな施設でオリゴ転移の局所療法を受けた患者のアウトカムに関する研究を発表してきました。しかし、シカゴ大学の放射線腫瘍医であるスティーブン・チュムラ博士は、オリゴ転移性がんの患者はすでに平均的なIV期の転移性がん患者よりも長生きする可能性が高いと指摘しています。 「その後、シングルアームの臨床試験を行うのは非常に簡単です。研究者は何か良い治療を患者にしていると考えると思います。しかし、何をしてもオリゴ転移性がん患者は普通のIV期のがん患者よりは長生きするという事実を研究者は見失います」と彼は注意します。オリゴ転移性がんの局所治療が有効かどうかを明確に判断するには、大規模なランダム化比較試験が必要であるとはチュムラ博士述べています。

過去数年間で、オリゴ転移性がんの治療に関する比較的小規模なランダム化試験が有望な結果を示しています。おそらく最も顕著なのは、SABR-COMET試験でさまざまな種類のがん患者99人を登録し、標準治療に体幹部定位放射線治療（SABR）を追加することで転移が5つ以下の患者の寿命を延ばすことができるかどうかをテストしました。これらの患者は、初期段階のがんの治療を受けており、その後、それが広がったことを知りました。 2020年9月1日にJournal of Clinical Oncologyに発表された最新の結果によると、SABRと標準治療の併用療法を受けるようにランダムに割り当てられた人々の42.3％は、5年後もまだ生きていました。 標準治療だけを受けた人々で5年後に生きていたのは、僅か17.7％でした。

一般的に、SABRによる放射線療法を受けた参加者は、追加の治療を受けたにもかかわらず、標準治療に割り当てられた参加者よりも生活の質が悪くなることはありませんでした。 3人の患者がSABRに関連していると思われる合併症で死亡しました。これは、SABRが経験豊富な医師と技術者によって注意深く行われなければならないことを強調している、とこの試験を主導したパルマ博士は述べています。

試験の大部分が肯定的な結果にもかかわらず、SABR-COMET試験は、SABRがオリゴ転移の治療に有効であるかどうかについて決定的な答えを提供するのに十分な規模の大きさではなかったとパルマ博士は言います。 SABR-COMET試験のような第II相試験は、特定の患者グループにおける治療の有効性に関する予備的な情報を提供します。第II相試験の結果が有望である場合、研究者は治療を第III相試験に移すことができます。これは、より多くの人々で治療が本当に有用かどうかを確認することが必要だからです。研究者は現在、第III相SABR-COMET-3およびSABR-COMET-10試験を実施しており、それぞれ最大3つの転移を有する297人および4〜10の転移を有する159人を対象にSABR療法を標準治療に追加することの有益性をテストしています。 「私たちは、生存率を改善できることを明確に証明しようとしています」とパルマ博士は言います。

 

■臨床試験を求めて

アルゲンツィアーノさんの2番目の腫瘍内科医は、オリゴ転移の概念を説明してくれましたが、彼女には標準治療であるホルモン療法のみを提供しました。 「私はいつも先生に、もっと（積極的な治療を）やってみませんか？」と言ってもらいたいと感じていたとアルゲンツィアーノさんは言います。

Google検索を通じて、アルゲンツィアーノさんはテキサス大学MDアンダーソンがんセンター（ヒューストン市）で進められている臨床試験について学びました。 2016年1月、彼女はテキサス大学MDアンダーソンがんセンターを訪れ、そこの腫瘍内科医と面会し、骨にのみ広がり、最大で3つの部位に広がった乳がん患者を対象とした積極的な放射線療法または手術を使用した試験に参加することを決めました。

MDアンダーソンで、アルゲンツィアーノさんは自分の癌が2つの椎骨にまで広がっていることを知りました。彼女は試験に参加する資格を得ることができましたが、最初にニューヨークで化学療法を受ける必要がありました。しかし、アルゲンツィアーノさんが化学療法を完了するまでの間に、十分な数の参加者を登録できなかったため、その試験自体が患者の登録を停止してしまいました。それにもかかわらず、試験を主導していた腫瘍内科医は、試験で使用されたものと同様のプロトコールで彼女を治療することに同意してくれました。

アルゲンツィアーノさんは、強度変調放射線治療（IMRT：Intensity Modulated Radiation Therapy）という体内の敏感な構造の近くで使用される放射線治療の一種をSABR放射線療法と組み合わせて、2016年の夏の9週間にわたって、治療を受けました。それは思ったほどひどくありませんでした」と彼女は言います。 「その治療法は、気持ちが悪くて、吐き気を催し、ただ疲れ果ててしまう化学療法のようなものではありませんでした」と話します。毎週ニューヨークからテキサスに飛んで受けた治療で一番大変だったのは、「 [放射線ベッドに]寝転がり、自分の想いだけでじっとしていることだと思います」と言い、家や家族から離れるのも大変だったと付け加えました。

 

■オリゴ転移と局所療法―より具体的に

アルゲンツィアーノさんが参加しようとした乳がんの臨床試験は二度と募集を開始しませんでしたが、他の試験では、特定の種類のオリゴ転移がんに対して局所治療が有効かどうかが明らかになっています。 SABR-COMET-3およびSABR-COMET-10試験では、さまざまな固形がんの患者を登録していますが、結果を分けて、乳房、肺、結腸直腸、および前立腺の4つの最も一般的ながんの種類の有効性を報告します。

 

＜米国の臨床試験で研究されているオリゴ転移性がんの治療法＞

これらの大規模な臨床試験は、北米でのオリゴ転移性がんに対する治療法をテストしています。

NRG-LU002　非小細胞肺がん
Cancer type: non-small cell lung cancer with three or fewer metastases
Treatment: stereotactic ablative body radiation therapy (SABR)
Location: mainly U.S. and Canada

NRG-BR002　乳がん
Cancer type: breast cancer with four or fewer metastases, where the primary tumor has been controlled
Treatment: SABR and/or surgery
Location: mainly U.S. and Canada

EA2183　胃がん、食道がん
Cancer type: gastric or esophageal cancer with three or fewer metastases
Treatment: radiation therapy　
Location: U.S.

SABR-COMET-3 and SABR-COMET-10　固形がん（膵臓がんを含む）
Cancer type: any solid cancer with three or fewer metastases or four to 10 metastases, where the primary tumor has been controlled
Treatment: SABR
Location: Canada, Europe and Australia

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ウィスコンシン大学カルボネがんセンターの消化器がんを専門とする腫瘍内科医のナタリヤ・ウボハ博士によると、「オリゴ転移性疾患の定義、またはオリゴ転移の治療が役立つかどうかは、がんの種類によって異なる可能性があるため、がんの種類ごとに結果を分けることが重要だ」と言います。一方で、彼女は、「手術または他の積極的な局所療法で肝臓にのみ転移したいくつかの結腸直腸がんを治療することは標準的である」と説明します。対照的に、「膵臓がんは通常、診断時に広く転移性であり、患者の肝臓への転移が限られている場合でも、腫瘍内科医が積極的な局所治療を追求する可能性は低いでしょう」と説明します。

「オリゴ転移性胃がんまたは食道がんの場合、積極的な局所治療が寿命を延ばすかどうかは定かではありません」とウボハ博士は言います。そのため、彼女は、最初の全身療法後に安定した疾患を有する最大3つの転移を有する患者を対象に、放射線療法に標準治療を加えた群と標準治療のみの群を比較する大規模な第III相試験を主導しています。

ジョンズホプキンス大学のトラン博士は、「前立腺がんは、少なくとも早い段階で、医師がオリゴ転移性がんの治療から最大の改善を見ることができる癌の種類になるだろう」と言います。前立腺がんの増殖は比較的遅く、PSA血液検査を使用して患者のがんの兆候を監視できます。 PSMA PETと呼ばれる新しい形式の画像で使用される放射性トレーサーは、2020年12月に米国食品医薬品局（FDA）によって承認されました。この技術により、前立腺がんの転移をより正確に検出できるようになります。 2つのランダム化された第II相試験（1つは米国で実施され、もう1つはベルギーの研究者によって実施された）は、最大3つの転移で再発したホルモン感受性前立腺がんを積極的に治療することで、それぞれ、ホルモン療法の進行中またはその必要性がある患者が癌の増殖なしで生きる時間を増やすことができることをすでに示しています。

非小細胞肺がん（NSCLC）は、ランダム化された第II相試験で陽性の結果が得られたもう1つのがんの種類です。研究によると、転移および原発腫瘍がまだ存在する場合は、それらを排除するための治療を受けたオリゴ転移性疾患の患者は、標準的な治療のみを受けた患者よりも癌が成長することなく長生きしたことが示されています。「最初の全身治療後の転移が3つ以下のNSCLC患者の標準治療と一緒にSABR療法をテストする第II / III相試験は、より明確な答えを提供する」と、試験を実施しているダラスのUTサウスウエスタンメディカルセンターの放射線腫瘍医であるプ二・ライエンガ―博士は述べています。 「これが、現在の標準治療の全身療法に放射線を追加することで、オリゴ転移性疾患の非小細胞肺がん患者が長生きするのに役立つかどうかという質問に何らかの形で答える研究です」と彼は言います。

乳がん患者の場合、オリゴ転移性疾患の治療に関するデータはさらに限られています。 チュムラ博士は、SABRまたは標準治療と組み合わせた手術が、転移が4つ以下の乳がん患者の無増悪生存期間（PFS）と全生存期間（OS）を延長できるかどうかを第II / III相複合試験でテストしています。

 

■限られた転移が新しい治療法に出会う

研究者は、標的療法または免疫療法を受けている患者の治療における放射線などの局所療法の役割を研究しています。

オリゴ転移性がんに関するより多くのデータを取得する方法の1つのハードルは、特に多くの腫瘍医が試験の外で外科手術または放射線療法でオリゴ転移性疾患を治療する意思がある場合に、標準治療のみの群に患者がランダム化される可能性のある試験への患者の登録に消極的であるということです。チュムラ博士と彼の同僚は、2017年に発表された国際調査を実施しましたが、この調査では、約1,000人の放射線腫瘍医の61％が、転移が3つ以下の患者の治療にSABR療法を使用したと述べています。「多くの人々は、この治療が奏功しなければならない、奏功するという偏見を持っています」とチュムラ博士は言います。 「私を信じてください：それが奏功する必然性は実証されていません。」 チュムラ博士は、「オリゴ転移性疾患の患者は臨床試験への参加を検討できますが、臨床試験以外でオリゴ転移に対して積極的な局所治療を受けることには注意が必要です」と述べています。

しかし、パルマ博士は、「すべての患者が試験を利用できるわけではない」ことを指摘しています。現在の第III相試験が完了した後でも、自分の状況やがんの種類に固有の臨床試験データを持っていない患者がいます。 「結局のところ、利用可能な試験がない場合、証拠の大部分は、その設定での定位放射線療法（SABR）が利益をもたらすことができるという事実を支持していると思います」とパルマ博士は言います。また、アイアンガー博士も試験外でオリゴ転移を積極的に治療することへの支持に言及しています。試験の重要性を強調していますが、「利用可能な臨床試験がない場合は試験外でも患者を治療する」と述べています。これには米国健康保険会社からの承認を得るためにいくらかの努力が必要になる場合があります。

アルゲンツィアーノさんにとって、オリゴ転移性がんはこれまでのところ、彼女が望んでいた良好な予後を伴っています。彼女は2016年の放射線治療以来、病気が進行した証拠はありません。彼女はまだホルモン療法を受けており、癌が再発する可能性があることを知っていると同時に「幸運を感じる『奇妙な世界』に住んでいる」と言います。

それでも、アルゲンツィアーノさんは転移の治療のために放射線治療をうけることにした彼女の選択に満足しています。 良好なアウトカムの理由については、「それは放射線であったかもしれませんし、それは化学療法であったかもしれません。それは私が今行っている追加のホルモン治療であったかもしれませんし、それは運がよかったのかもしれません。なぜならこの病気についての多くは運が関係するからです」と彼女は言います。「しかし、私の立場からすると、私は自分がしたことを後悔することは決してありません。なぜなら、私は実際にこの病気に打ち勝つために最も努力したように感じているからです。」

 

注：ケイト・ヤンデル氏（Kate Yandell）は、CancerTodayのデジタル編集者です。AACRのCancerTodayマガジンは、毎年4回発行されていて、米国に住んでいる患者、生存者、介護者に無料で提供されています。

2021年3月24日

 

記事ここまで。
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米国パンキャン本部の代表ジュリーフレッシュマン氏、NPO法人パンキャンジャパンの眞島喜幸氏は共に、米国癌学会AACR Cancer TODAYの編集諮問委員です。この記事は、編集諮問委員の提案により執筆されました。

 

■膵臓がんのゲノム医療について
米国パンキャン本部では、Know Your Tumorプロジェクトを通して、パネル検査が受けられない膵臓がん患者に無償でF1CDxなどの検査を提供してきました。いままでに２000症例以上の検体を集め、そのがん遺伝子パネル検査を行い、膵臓がんに多くみられる遺伝子変異、特にアクショナブルな遺伝子変異とそれにマッチした治療を受けた患者群、受けられなかった患者群、標準治療を受けた患者群を調べて比較しました。また、それぞれの費用対効果も比較評価しました。詳しくはASCOレポートを参照ください。https://bit.ly/2CH6jmJ