【期待されるサイエンス】膵臓がんにより多くの二次治療オプションを

～膵臓がんを兵糧攻めにして餓死させる新薬の登場～

2021 年 5 月 20 日

過去 10 年間の継続的な研究により、多剤併用化学療法が進行膵臓がん患者の生存に利益をもたらすことが示されました。多くの臨床的要因に基づいた、いわゆる最前線の治療レジメンの選択も患者の継続的な管理において重要な役割を果たします。残念なことに、患者が一次治療の併用療法に進むと、二次治療の標準治療の選択肢はいくらか制限されます。しかし、TRYbeCA-1 と呼ばれる大規模な第 III 相試験は、二次治療の選択肢に新しい薬を追加することを計画しています。 TRYbeCA-1 は、エリアスパーゼ（Eryaspase） と呼ばれる薬剤を転移性膵臓がんの二次治療の候補として評価するランダム化比較試験です。この試験は患者の登録を完了し、合計 510 人の患者が試験に参加しました。目標登録者数 482 人をわずかに上回りました。 米国食品医薬品局（FDA）は、転移性膵臓がん患者の二次治療として赤血球内にカプセル化された L-アスパラギナーゼであるエリアスパーゼ に対して、ファーストトラック指定（１）をすでに取得しています。 エリアスパーゼ は、米国とヨーロッパの両方で、膵臓がんの治療においてオーファンドラッグ（２）指定を取得しています。

 

編集注１：ファーストトラック（優先承認審査制度）は、完治が難しい疾患に対し、高い治療効果が期待できそうな新薬をFDAが優先的に審査する制度です。ファーストトラック指定を受けると、新薬承認申請（NDA）の提出前や申請途中にもFDAとの協議が促進されます。

編集注２：オーファンドラッグ（希少疾患治療薬）指定は、米国で患者数20万人以下の希少疾病の新薬開発を促進するための制度です。米国において7年間の先発権保護が与えられるほか、米国政府からの補助金支給や臨床研究費用の税額控除といった支援があります。

■斬新なドラッグデリバリーシステム（DDS）

エリアスパーゼは Erytech Pharma社 によって開発されました。Erytech Pharma社 は、赤血球内に治療薬物質をカプセル化することで新しい治療法を開発する臨床段階のバイオ医薬品企業です。治験薬エリアスパーゼ（Eryaspase）は、主に2つの成分で構成されています。 1つ目はアスパラギナーゼと呼ばれる酵素で、ほとんどのがん細胞が成長に必要とする血流中の必須栄養素を破壊します。その結果、がん細胞は飢え死に至ります。 2つ目は、参加者の血液型に一致するように選択されたドナー赤血球です。

「膵臓がんの腫瘍の 90% 以上には KRAS 遺伝子変異が含まれており、腫瘍細胞の代謝とアミノ酸の必要性に重要な役割を果たしている」と、ニューヨークのワイル・コーネル・メディスン/ニューヨーク・プレスビテリアン病院（Weill Cornell Medicine/NewYork-Presbyterian Hospital, New York）の消化器腫瘍専門医、アリソン・オーシャン医師は説明しています。「癌の代謝は非常に複雑ですが、簡単に言えば、腫瘍が成長するためのエネルギー供給を維持するにはアミノ酸が必要である」とオーシャン医師は言います。

アミノ酸は、筋肉の構築、化学反応の補助、栄養素の輸送、その他の重要な機能の実行など、あらゆることを行う主力製品です。アスパラギンは、タンパク質の生合成において役割を果たすアミノ酸です。癌細胞は食べる必要があり、腫瘍が欲しがるアミノ酸の 1つはアスパラギンです。正常な細胞は、自ら合成することによりアスパラギンを取得します。しかし、がん細胞は十分なアスパラギンを生成できず、代わりに循環アスパラギンに依存しています。しかし、L-アスパラギナーゼは循環しているアスパラギンを除去します。この重要な栄養素がなければ、癌細胞は死にます。

「膵臓がん細胞は、アスパラギンを生成する酵素のレベルが低いため、新しいアスパラギンを生成する能力が低下していることが判明しました。L-アスパラギナーゼでこのアミノ酸への依存を阻害すると、腫瘍細胞がより脆弱になる可能性があります」とオーシャン医師は述べています。彼女は、Weill Cornell Medicine/NewYork-Presbyterian Hospital の血液学および内科腫瘍学部門の主任であるマニュエル・イダルゴ・メディナ（Manuel Hidalgo Medina ）医師と緊密に連携しています。彼は、この研究の米国の主任研究者です。

「以前の研究でL-アスパラギナーゼが患者に投与されたとき、それは毒性が強すぎて、アレルギー反応、吐き気、嘔吐、膵炎などの多くの副作用がありました」とオーシャン医師は述べています。しかし、L-アスパラギナーゼが赤血球にカプセル化されると、これらの毒性はもはや明らかではなく、より安全でより治療的な方法で酵素を届けることができる、と彼女は付け加えました。

■期待できる第２相試験結果

転移性膵臓がんにおけるエリアスパーゼを評価した第IIb相試験の結果は、2020年1月にEuropean Journal of Cancerにオンラインで公開されました。この第 IIb 相試験では、転移性膵臓癌患者 141 人を対象に、エリアスパーゼ (赤血球内にカプセル化された L-アスパラギナーゼ) を化学療法と併用する二次治療として評価しました。この試験では、エリアスパーゼをゲムシタビンまたは mFOLFOX 化学療法に追加し、2 対 1 の無作為化で化学療法単独（コントロール）と比較しました。

エリアスパーゼは、化学療法を併用されると、全患者の全生存期間（OS）と無増悪生存期間（PFS）の両方が大幅に延長され、死亡リスクが 40% 減少し、疾患進行リスクが平均で 44% も減少しました。エリアスパーゼ群とコントロール群の OSの中央値は、6.0 か月対 4.4 か月 (HR、0.60; P = 0.008)、PFS の中央値は2.0 か月対 1.6 か月 (HR、0.56; 95% CI、0.37-0.84; P = 0.005)でした。予期しない安全性の所見は報告されておらず、エリアスパーゼを追加しても化学療法の毒性は実質的に増加しませんでした。

TRYbeCA-1 第 III 相試験は、欧米の 120 以上の臨床施設で膵臓がん患者が参加して行われます。この試験では、適格な患者が 1 対 1 で無作為に割り付けられ、エリスパーゼ＋標準化学療法（具体的にはゲムシタビン/ナブパクリタキセルまたはイリノテカンベースのレジメン）対標準化学療法単独比較されます。 TRYbeCA1 の主要評価項目は全生存期間です。

今年の初めに、独立データ監視委員会 (IDMC) によって実施された暫定的な優位性分析の後、TRYbeCA-1 第III相試験は変更なしで継続する許可が与えられました。中間解析は、イベント総数の 3 分の 2 が発生したときに実施され、主要評価項目が統計的有意に達した場合、試験を早期に中止する可能性が認められ、中間レビューの統計的閾値が調整されました。以前の 3 つの IDMC レビューと同様に、安全性の問題は特定されておらず、Erytech社 はプライマリおよびセカンダリ・エンドポイントの有効性データについてまだ知らされていません。最終分析は 2021 年の第 4 四半期に予定されています。　

「赤血球に酵素を収容し、それが腫瘍細胞に浸透して癌を殺すことができるのは、非常に斬新で興味深いものです」とオーシャン博士は説明します。 「この治療法は、白血病などの他の種類の腫瘍ですでに有望視されているため、この技術を膵臓がんなどの固形腫瘍に導入して試験できることは素晴らしいことです」とオーシャン博士はまとめました。

■エリテック社のテクノロジーERYCAPSについて

ERYCAPS は、可逆的な低張および高張浸透圧ストレスを利用して、有効成分を赤血球内にカプセル化するエリテック社独自のプラットフォームです。当社の ERYCAPS テクノロジーは、治療を受ける患者の血液型に適合する特定の血液型の献血者から採取した輸血グレードの赤血球 (RBC) を使用します。治療用化合物を赤血球に挿入させるために、それらは細胞の膨張と細胞膜の孔の開口を引き起こす低張液にさらされます。その時点で、治療用化合物は赤血球に侵入することが可能となります。赤血球内で分子の所望の濃度に達すると、赤血球は高張液に移動され、赤血球は元のサイズになり、細孔が閉じて、細胞内に分子が閉じ込められます。

ERYCAPSテクノロジーは、革新的で用途の広いアプローチであり、以下の大きなメリットがあります。

１．長期間の活動：赤血球は生体適合性の担体であり、体内での半減期は約 1か月です。この長い半減期により、カプセル化された治療薬物質がより長く体内に留まることが可能になり、それにより、より少ない投与量とより少ない注射の回数で、治療活性の持続時間と潜在的な有効性が増加します。

２．副作用のリスクの低減：赤血球膜は、カプセル化された原薬に関連する毒性から体を保護し、アレルギー反応などの有害な副作用の可能性を減らします。

３．迅速なターンアラウンドによる高い再現性：ERYCAPS カプセル化プロセスは、使用する赤血球の初期特性や起源に関係なく、ロードされた赤血球のバッチを再現性が高く、信頼性が高く、迅速に生成するように設計されています。通常、生成を開始してから 24 時間以内に、治療を行う病院への配送することができます。

４．幅広い適用性: ERYCAPS テクノロジーは、ペプチドから 1 ～ 500 キロダルトンの複雑な生体分子まで、幅広い分子のカプセル化を可能にし、治療への幅広い適用性を実現します。エリテック社は、そのプラットフォームの使用を腫瘍学、免疫腫瘍学、および酵素障害に集中させています。

 

■がん代謝を標的とした製品「エリアスパーゼ」について

がん細胞は、異常な成長と急速な分裂を維持するために、栄養素の継続的な供給を必要とします。グルコースだけでなくアミノ酸も、腫瘍細胞の高い代謝要求をサポートするために不可欠です。

エリテック社で開発した最初のがん代謝標的製品候補は、赤血球内にカプセル化された酵素L-アスパラギナーゼからなるエリアスパーゼ（Eryaspase）です。 L-アスパラギナーゼは、天然アミノ酸であるアスパラギンをアスパラギン酸とアンモニアに分解します。すべての細胞は、タンパク質の合成と増殖のためにアスパラギンを必要とします。正常な細胞は、自らの合成によってアスパラギンの必要量の大部分を獲得することができます。しかし、がん細胞は、正常な細胞よりもさらに多くのアスパラギンを成長および増殖に必要としますが、ほとんどのがん細胞は十分なアスパラギンを生成できません。彼らは生き残るために血中を循環するアスパラギンに頼らなければなりません。 L-アスパラギナーゼは循環しているアスパラギンを除去し、それによって癌細胞から重要な栄養素を奪い、兵糧攻めにして死滅させます。 L-アスパラギナーゼの使用は、小児急性リンパ芽球性白血病 (ALL) の治療において確立された治療法ですが、毒性により、この患者集団以外での使用は制限されています。 エリアスパーゼは、膵臓がんやトリプルネガティブ乳がんなどの特定の固形腫瘍に焦点を当て、小児 ALL を超えて L-アスパルギナーゼの使用範囲を広げることを目指しています。

アルギニンやメチオニンなどの他のアミノ酸は、発がんや腫瘍の生物学に大きく影響する多くの生合成経路に関与していることが示されています。エリテック社は、メチオニン-g-リアーゼとアルギニンデイミナーゼのカプセル化を評価して、これらのアミノ酸を標的とすることで腫瘍飢餓を誘導しています。

 

(Source:Promising Science-Let's Win Lustgarten Foundation)

(Source: Erytech Pharma Inc., Cambridge, MA, USA https://erytech.com/)

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以上