ASCOニュース：がん治療の新たな地平線　－　広がるリキッドバイオプシーの世界

メイメット・シットキ・コプール医学博士

2021年12月28日

概要：現在のところ、液体生検に関するNCCNガイドラインは確立されておらず、リキッドバイオプシー（液体生検）の使用は主に進行期の患者に限定されているようです。しかし、癌の診断、治療決定の指導、治療抵抗性のモニタリングにおけるリキッドバイオプシー検査の可能性に加えて、微小残存病変を追跡する方法を調査するための研究が現在進行中であり、これからますますリキッドバイオプシー検査の利用は広がる可能性を示しています。

過去10年間のリキッドバイオプシープラットフォームの革新のおかげで、腫瘍学の世界は癌治療における精密医療の変革を目の当たりにしています。FDA承認された最初のリキッドバイオプシー（液体生検）は、2013年のCELLSEARCH®循環腫瘍細胞キットでした。これは、血液中の循環腫瘍細胞（CTC）の検出を中心としています。CELLSEARCH®CTCキットで検出された末梢血中のCTCの存在は、転移性乳がん、結腸直腸がん、または前立腺がんの治療を受けた患者の無増悪生存期間の短縮と全生存期間の短縮に関連しています。疾患治療中にCTCを評価することで、患者の予後を評価でき、無増悪生存期間と全生存期間を予測できます。

2016年、FDAは最初の血中循環腫瘍DNA（circulating tumor DNA: ctDNA）血液検査を承認しました。 この検査は、cobas EGFR Mutation Test v2と言い、非小細胞肺癌（NSCLC）患者のEGFR遺伝子変異を検出します。

2020年に、FDAは2つの包括的なゲノムプロファイリング・液体生検、Guardant360CDxとFoundationOneLiquid CDxを承認しました。どちらも次世代シーケンス技術を利用して、血液中の無細胞腫瘍DNA（cfDNA）から腫瘍ゲノムの変異を検出します。 FoundationOne Liquid CDxは、固形腫瘍に関連する60を超える異なる遺伝子の変異を検出でき、300以上の遺伝子の変異または変化を識別できます。

クリスティン・チャン博士および同僚が、Guardant 360 CDx血液ベースの分子プロファイリング検査を利用して、膵管腺癌（PDAC）の77人の患者におけるゲノム変異の生物学的および臨床的相関について報告しています。このタイムリーな記事は、従来の組織生検の代替としてのリキッドバイオプシー（液体生検）検査の使用に関する最近の研究の勢いを反映しています。現在の標準的な組織生検ベースの分子プロファイリング検査は、侵襲性が高く、必ずしも実行が容易ではなく、結果を出すのに時間がかかります。一方、血液ベースの分子プロファイリング検査はかなり新しいものであるため、最近の技術的な進歩にもかかわらず、不確実性が残っています。 1つは採血と抽出方法のタイミングの標準化を決定することであり、もう1つはctDNAまたはCTC陽性のアッセイカットオフ値を決定することです。全ての検査には偽陽性または偽陰性の可能性があります。現在、FDAは、Guardant 360CDxまたはFoundationOneLiquidCDxテストの陰性結果を組織生検検査で確認することを推奨しています。同様に、2021年のNCCN臨床診療ガイドラインでは、患者が侵襲的な組織サンプリングには医学的に適していない場合を除き、血中循環腫瘍DNA 検査（ctDNA）が組織学的検査による組織診断に取って代わるべきではないと述べています。ほとんどの場合、BRCA、BRAF、EGFR、またはFGFRなどの陽性変異の存在が標的治療の決定を示唆しますが、結腸がんのKRAS野生型腫瘍のように、陰性変異の確認も治療に影響を与える可能性があります。

現段階ではガイドラインは十分に確立されていませんが、基本的な腫瘍生物学の原則は、液体生検vs組織生検の決定に役立つ可能性があります。腫瘍量が多いほど、血液ベースの分子検査でctDNAを検出する可能性が高くなります。しかし早期癌の患者、または癌が現在の治療によく反応している転移性癌の患者では、癌細胞が少ないため、腫瘍細胞の死滅により血液中の放出されるctDNAが検出するのに十分な量にならない可能性があります。このグループの患者では、組織生検がより適切かもしれません。一方、治療中または治療直後に腫瘍が進行している転移性癌の患者では、血液ベースの分子プロファイリング検査がより適切であり、次の治療選択のための迅速な答えを提供できる可能性があります。

チャン博士が行った後向き試験のレビューでは、患者の病期分類はI期からIV期までさまざまでした。最大の割合（48％）は診断時にステージIVの患者でした。 77人中35人（45％）の患者の血液は、1つ以上の遺伝的変異を示し、患者1人あたりの変異の中央値は3でした。最も一般的に変異が認められた遺伝子はTP53であり、KRAS、BRCA2、SMAD4、CDKN2Aがそれに続きました。変異のある患者のうち、36％には1つ以上の潜在的にアクショナブルな突然変異があり、そのなかで最も一般的なものはBRCA2（12％）変異でした。これに続いて、STK11、KRAS、PIK3CA、NF-1、EGFR、およびFGFR遺伝子変異が続きました。

謙虚な事実は、これまでのところ、PARP阻害剤であるオラパリブ（商品名リンパルザ）を除いて、PDACで最も一般的に同定されている遺伝子変異（TP53,KRAS,SMAD4,CDKN2Aなど）に対して承認されている薬剤はないということです。他の薬剤を試験する臨床試験も限られています。分子プロファイリング検査を使用して、ターゲットを絞った治療オプションを見つけることに加えて、リキッドバイオプシー技術には、他の価値ある用途に期待が集まっています。現在治療中の患者に連続リキッドバイオプシー検査を適用し、ctDNAを定量的に評価して治療効果の反応と長期的な臨床的利益を予測することが研究されています。同様に、血液ベースの液体生検検査を使用して治癒的治療を完了した患者を監視することは、再発のリスクを判断するための貴重なツールとなる可能性があります。

癌治療におけるリキッドバイオプシー検査の人気が高まっているにもかかわらず、チャン博士によるこの研究のように、現在のところ、液体生検の使用は主に進行期の患者に限定されているようです。しかし、癌の診断、治療決定の指導、治療抵抗性のモニタリングにおけるその検査の可能性に加えて、微小残存病変を追跡する方法を調査するための研究が現在進行中です。進行中の研究は、初期段階の癌におけるリキッドバイオプシーの有用性、および無症候性の平均的な罹患リスクの個人における癌の検出に関する有用性を調査しています。 2つのリキッドバイオプシーの早期発見テストが臨床試験を通過しています。LUNAR-2テストは無症候性の平均罹患リスクの個人の結腸直腸癌を検出するように設計されており、Galleriテストは膵臓癌を含む50種類以上の癌を検出する可能性があります。Galleriテストの利点は、膵臓がんなど、効果的なスクリーニングテストがないがんを検出できる可能性があることです。リキッドバイオプシーという血液ベースの分子プロファイリング検査がさまざまな重要な臨床試験に統合されていくことを確認することは心強いことであり、この技術が明日の標準治療の一部になるという見解を支持しています。

以上

SOURCE: 　December 25, 2021　Mehmet Sitki Copur, MD　Oncology, ONCOLOGY Vol 35, Issue 12, 　Pages: 798-799