研究論文は膵臓がんTCR療法の可能性を強調

～KRAS G12D 変異を標的とする TCR 遺伝子治療～

2022年7月27日

このシナリオを想像してみてください。潜在的な新しい治療法を探していた進行膵臓がんの女性が、KRAS G12D 変異を標的とする TCR 遺伝子治療と呼ばれる新しいアプローチを発見しました。この患者は、手術、放射線、複数回の化学療法など、あらゆる標準治療を受けてきました。しかし、肺に転移した悪性病変は増加し続けていて、化学療法の継続も選択肢の 1 つとして考えられましたが、彼女はそれ以上の治療を望んでいました。彼女はいくつかの調査を行い、養子細胞療法（adaptive cell therapy：ＡＣＴ）という一種の免疫療法で首尾よく治療された転移性大腸がん患者についての論文を見つけました。

この患者は、現在オレゴン州プロビデンスがん研究所の一部門であるアール A. チャイルズ研究所 (オレゴン州ポートランド市) に所属する研究者のエリック ・トラン博士に連絡をとりました。そして、すべての適切な承認が与えられ、患者はこの治療を受けることができました。現在、彼女の腫瘍は 72% も縮小しました。

このＡＣＴ治療法は斬新ですが、「見出しを超えて読むことが重要である」と、世界をリードする癌免疫療法の専門家の 1 人である、ジョンズホプキンズ病院 (メリーランド州ボルチモア) の シドニーキン・メル総合がんセンターの副所長である エリザベス・ジャフィー博士は説明します。ジャフィー博士はまた、膵臓がんスキップビラーセンター の所長であり、がん免疫学のブルームバーグキンメル研究所 のアソシエイト ディレクターでもあります。

「私たちは常に人々に希望を与えたいと思っています。多くの人々を助ける可能性のある膵臓がんの臨床試験が進行中であるため、本当の希望があります」と ジャフィー博士 は言います。 「進行した疾患に対して、より優れた治療法が必要であることは明らかです。しかし、この症例報告は非常に初期段階の研究であり、研究は非常に小規模であり、この反応の背後にあるメカニズムについて多くの未解決の問題があります。これらの疑問がさらなる研究によって解決されることを願っています。そうすれば、膵臓がん免疫療法のアプローチの知識に何が追加されるかを判断できます。」

さらに、このＡＣＴアプローチは特定の HLA (ヒト白血球抗原) 遺伝子型に依存しているため、現在多くの患者に適用できないと ジャフィー博士は付け加えます。もう1つの警告は、論文が治療を受けて死亡した別の患者についても言及していることです。死亡の原因はまだ不明です。がんが肝臓に転移したのではなく、彼女の肺に転移していたという事実に関連している可能性があると ジャフィー博士は推測しているが、他の患者でなぜこれほどうまく機能したかについての説明と同様です。 「理由はわかりませんが、この免疫療法は肝転移には効果がないようです」と ジャフィー博士 氏は述べています。 「残念ながら、この治療に反応しなかった患者のように、大部分の患者には肝転移がみられます。」

 

■TCR療法とは？

TCR療法（T-Cell Receptor）は、細胞免疫療法の一種で、T 細胞が持つ特定のタンパク質 (受容体) を利用しています。受容体は、細菌などのように、ほとんど外来の抗原を認識して結合することができるが、これらの侵入抗原が、抗原提示細胞 (APC) と呼ばれる他の免疫系細胞によって提示されて発生します。結合すると、T 細胞が活性化され、この抗原を持つ細胞が破壊されます。

すべてのがん細胞は抗原を持っていますが、T 細胞は、抗原提示細胞の表面にある抗原と提示分子の組み合わせを受容体が特異的に認識した場合にのみ活性化され、がん細胞を破壊します。 T 細胞は、抗原提示細胞の提示分子と一致する必要があります。これが、必要な「マッチング」の基礎となります。 「免疫療法は万能のアプローチではありません」と、ジョー・バイデン大統領のがん委員会の委員長でもある ジャフィー博士 は言います。 「各患者の正確なニーズを満たすようにパーソナライズされています。」

がん免疫療法の 1 つにキメラ抗原受容体 (CAR) T 細胞療法があります。この療法は、白血病やリンパ腫などの特定の種類の血液がんを治療するために米国食品医薬品局（FDA）によって承認されています。しかし、固形腫瘍には効果がありません。

これが、科学者が T 細胞受容体 (TCR) 療法と呼ばれる別のアプローチを研究している理由の 1 つです。 CAR T細胞療法と同様に、TCR療法には実験室でのT細胞の改変が必要です。ただし、CAR T 細胞療法とは異なり、細胞の表面にあるものしか標的にできない人工的に作られた受容体に依存しません。むしろ、T 細胞の自然なメカニズムを利用しています。

一部の研究では、TCR 療法は、腫瘍細胞の表面に見られる特定のヒト白血球抗原 (HLA) が提示された場合、細胞内に特定の抗原が過剰発現している多くの種類のがんを認識するため、独特であることが示されています。抗原提示細胞と同じです。

エリック・トラン博士は。プロビデンスがん研究所の経験豊富な研究科学者のひとりで、プロビデンスがん研究所が 30 年近くにわたって開発してきた最先端のがん免疫療法の研究と治療を次のレベルに引き上げる努力をしています。

この研究で、トラン博士 は患者の T 細胞を遺伝子操作して、健康な細胞はそのままにして、腫瘍細胞内に隠された変異タンパク質を発見できるように工夫しました。このプロセスは非常に複雑です。この研究で取り上げられた患者のために設計された臨床試験は、トラン博士が国立衛生研究所（ＮＩＨ)で執筆した 2016 年ニューイングランド ジャーナル オブ メディスン（NEJM）の記事の研究成果に基づいて計画されました。その研究で、トラン博士は、転移性大腸がん患者の一般的な癌変異を標的とする腫瘍浸潤 T細胞（TIL）を発見しました。これらの変異反応性 T 細胞は実験室で増殖され、その後 1000 億を超える T 細胞が患者に注入され、転移性疾患の退行につながりました。

転移性肺病変の退縮による客観的な部分奏効62%が1ヶ月のフォローアップで達成され、腫瘍退縮による部分奏効72%は6ヶ月目までに達成されました。さらに、遺伝子操作されたT細胞は、治療後 6 か月ですべての循環 T 細胞の 2.4% を占めていました。膵臓がん患者の腫瘍には、2016 年の研究で説明された患者と同じ変異が含まれていたため、トラン博士 のチームは変異反応性 T 細胞療法を彼女に使用することができました。試験が他の患者でうまくいかなかった理由は明らかではありません。

 

■より大規模な臨床試験が進行中

この研究に基づいて、24 人の患者を含む大規模な臨床試験が進行中です。この治験は「Hotspot TCR-T: 養子移入 T 細胞受容体遺伝子操作 T 細胞 (TCR-T) の第 I/Ib 相試験」と呼ばれています。

適格性には、不治と見なされる転移性または局所領域進行性上皮がんの患者が含まれます。これらには、乳房、消化管 (結腸、胃、胆嚢、胆管、膵臓、および肝臓)、肺、前立腺、および膀胱の特定の癌が含まれます。メラノーマまたは血液、軟部組織、または神経組織のがんの患者は適格ではありません。

参加資格を得るには、特定の KRAS 変異があることやヒト白血球抗原（HLA）の種類など、いくつかの適格基準を満たす必要があります。詳細については、プロビデンスの Web サイトをご覧ください。

「ここでの本当のメッセージの 1 つは、私たちが前進しているということだと思います」と ジャフィー博士 は言います。 「分子プロファイリングに利用できる技術は、場合によっては治療に影響を与えており、治療も改善されています。進行中の研究は、患者に違いをもたらします。かどうかではなく、いつの問題です。この分野の私たち全員が本当にそれを信じていると思います。」

この研究で、トラン博士は患者の T 細胞を遺伝子操作して、健康な細胞はそのままにして、腫瘍細胞内に隠された変異タンパク質を発見できるようにしました。このプロセスは非常に複雑です。この研究で取り上げられた患者のために設計された臨床試験は、トラン博士が国立衛生研究所（NIH）で執筆した 2016 年ニューイングランド ジャーナル オブ メディスン（NEJM)の記事の調査結果に基づいて構築されました。その研究で、トラン博士は、転移性結腸直腸癌患者の一般的な癌変異を標的とする腫瘍浸潤 T 細胞を発見しました。これらの変異反応性 T 細胞は実験室で増殖され、その後 1000 億を超える T 細胞が患者に注入され、転移性疾患の退行につながりました。

転移性肺病変の退縮において全体で62%の客観的な部分奏効が1ヶ月のフォローアップで達成され、腫瘍退縮で72%の全体的な部分奏効が6ヶ月目までに達成されました。さらに、遺伝子操作された細胞は、治療後 6 か月ですべての循環 T 細胞の 2.4% を占めていました。

膵臓がん患者の腫瘍には、2016 年の研究で説明された患者と同じ変異が含まれていたため、トラン博士のチームは変異反応性 T 細胞療法をこの患者に投与することができました。

実験が他の患者でうまくいかなかった理由は明らかではありません。

 

■より大規模な臨床試験が進行中

この作業に基づいて、24 人の患者を含む大規模な臨床試験が進行中です。この治験は「Hotspot TCR-T: 養子移入 T 細胞受容体遺伝子操作 T 細胞 (TCR-T) の第 I/Ib 相研究」と呼ばれています。

適格性には、不治と見なされる転移性または局所領域進行性上皮がんの患者が含まれます。これらには、乳房、消化管 (結腸、胃、胆嚢、胆管、膵臓、および肝臓)、肺、前立腺、および膀胱の特定の癌が含まれます。メラノーマまたは血液、軟部組織、または神経組織のがんの患者は適格ではありません。

資格を得るには、参加者は特定の KRAS 変異やヒト白血球抗原の種類など、いくつかの適格基準を満たす必要があります。詳細については、プロビデンスの Web サイトをご覧ください。

「ここでの本当のメッセージの 1 つは、私たちが前進しているということだと思います」と ジャフィー博士 は言います。 「分子プロファイリングに利用できる技術は、場合によっては治療に影響を与えており、治療も改善されています。進行中の研究は、患者に違いをもたらします。かどうかではなく、いつの問題です。この分野の私たち全員が本当にそれを信じていると思います。」

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編集注１：養子細胞療法（ＡＣＴ）とは、免疫細胞を用いた治療で、T細胞は通常、患者自身の血液または腫瘍組織から採取され、実験室で患者のがん細胞を標的にして殺傷できる能力を高められたT細胞が大量に増殖され、がんと戦うのを助けるために患者に戻される研究が進んでいる。養子細胞療法の種類には、キメラ抗原受容体 T 細胞 (CAR T 細胞) 療法と腫瘍浸潤リンパ球 (TIL) 療法が含まれる。患者の T 細胞を使用する養子細胞療法は、一部の種類のがんや一部の感染症の治療で研究されていて、奏効率を改善するために、T細胞のがん抗原への特異性、投与後の生存期間、がんへの移動能力、がんの免疫抑制の解除などが示唆されている。

 

編集注２：　がん抗原を認識するT細胞の抗原受容体遺伝子がクローニングされ、このT細胞受容体遺伝子を患者さんのT細胞に遺伝子導入し、がん抗原への特異性を高めたT細胞を増殖し、輸注する遺伝子改変T細胞療法 (TCR-T療法) が開発された。悪性黒色腫、大腸癌、滑膜肉腫などの患者さんを対象として治験が行われ、悪性黒色腫で45%、滑膜肉腫では67%の有効率が報告された。

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追加情報：

■難治性上皮がんのKRASホットスポットを標的にする
上皮がんは、全身の皮膚や臓器に見られる上皮組織に由来するがんです。それらは、乳がん、結腸がん、肺がん、膵がんなど、最も一般的な固形がんの広範な配列を占めており、年間のがん死亡数の 85% を占めています。Hotspot TCR-T として知られるこの研究では、患者の T 細胞を遺伝子操作して T 細胞受容体 (TCR) を発現させ、T 細胞をリダイレクトして、ホットスポットと呼ばれる一般的ながん変異を標的にします。そのようなホットスポットの 1 つは、KRAS がん遺伝子の変異型です。健康な細胞では、KRAS タンパク質は正常な細胞の成長と増殖をサポートします。変異した KRAS 遺伝子バリアントは、上皮がんの 30% に存在し制御不能な細胞増殖を引き起こします。

■トリプルコンビネーション療法
この治療法を開発するために、T 細胞は患者の血液から得られます。プロビデンスがん研究所の養子細胞療法ラボ（Adoptive Cell Therapy Lab） では、T 細胞に TCR 遺伝子工学を適用して、患者のがんによって発現するホットスポット変異を標的にしています。その後、それらは大きさと効力が増幅され、静脈内注入によって患者に戻されます。この療法は実験的なものです。この研究に登録された患者は、移入された T 細胞の活性と有効性を高める可能性のある 2 つの免疫療法薬、ペムブロリズマブと CDX-1140 が追加投与されます。

この研究者主導の研究は、プロビデンス頭頸部がんプログラムのメディカル ディレクターであるロム・レイドナー医学博士とアール A. チャイルズ研究所 養子細胞療法ラボのアシスタント メンバー兼リーダーであるトラン博士によって主導されています。 オレゴン州ポートランドにあるプロビデンス ポートランド メディカル センターは、この研究を提供する唯一の機関です。