RAS経路で新たに発見されたタンパク質複合体は治療標的を提供する可能性

アンドリュー・アギレ博士

2022年9月29日

がん研究に関しては、発がん性の RAS 変異を標的とする共同の科学的取り組みにおいて、全面的な攻撃が進行中です。何十年もの間、これらのRAS変異を標的にする薬はつくれないと考えられてきました。

RAS シグナル伝達経路は非常に複雑です。また、ヒトの癌で最も頻繁に変異する癌遺伝子でもあります。ヒトのすべてのがんの約 30% は、RAS ファミリーの遺伝子の変異によって引き起こされます。この遺伝子ファミリーの 1 つは KRAS と呼ばれ、膵臓の悪性腫瘍の 90% 以上に関与しています。 RAS 変異を持つがんは通常、非常に攻撃的で再発性が高く、RAS 経路を介してシグナル伝達コマンドを送信します。

現在、Nature 誌に掲載された研究で、ダナ ファーバーがん研究所 (DFCI) と MIT およびハーバードのブロード研究所の科学者が、RAS 経路タンパク質 SHOC2 とそれが結合する他の 2 つのタンパク質の分子構造を決定しました。 3 つのタンパク質 SHOC2-MRAS-PP1C、またはいわゆる SMP 複合体は、RAS シグナル伝達システムを調節し、RAS 変異を持つがん細胞の生存を助けます。この発見は、膵臓がん患者などに長期生存の機会を提供する新しい標的療法薬の鍵となる可能性があります。

ニューヨーク長老派教会/ワイル コーネル メディカル センターの消化器腫瘍医である アリソン・オーシャン医学博士は、この研究は「非常に興味深い」と述べています。 「RAS 経路は膵臓がんだけでなく、肺がんや大腸がんなど、世界中の何百万人もの人々に影響を与える他の多くのがんにも関与しているため、これは非常に有望です」と彼女は説明します。 「この発見には、がん以外の病気にも役立つ可能性さえあります。」

◆生化学入門書

私たちが健康であるとき、RAS シグナル伝達は、細胞の成長と生存に関与する細胞シグナル伝達ネットワークのシームレスな機能の中心です。しかし、多くの細胞シグナル伝達経路と同様に、癌では突然変異が発生し、シグナル伝達の複雑なカスケードが非常にうまくいかなくなる可能性があります。 RAS 遺伝子自体、または上流または下流の制御因子におけるこれらの変異は、癌細胞の正常な細胞増殖、成長、および生存を、攻撃的な癌につながる調節不全のプロセスに変化させる可能性があります。

RAS 経路を考える最良の方法は、一種の連鎖反応のようなものです。経路は複雑で頭字語がたくさんありますが、非常に簡単です。 RAS は RAF をアクティブにします。 RAF は MEK をアクティブにします。 MEK は ERK をアクティブにします。 ERKは不規則な細胞増殖と腫瘍増殖を促進します。しかし、残念なことに、研究者が発見したことは、この経路の単一の標的を使ってがん細胞をブロックすることは、一般的にがんの増殖拡大を止めるのに十分ではないということです。これは、がん細胞が RAS 経路の他の節点（ノード）をオンにするためです。がんは、生き残るために並行経路を活性化することさえできます。

RAS 経路を狙ったそのような抗がん剤の 1 つは、MEK 阻害剤と呼ばれます。この薬は、細胞の増殖と生存を制御する MEK1 および MEK2 と呼ばれるタンパク質を遮断します。これらのタンパク質をブロックすることで、がん細胞の増殖を防ぎ、がん細胞を死滅させることができます。

◆「最適なターゲットは?」

数年前、ダナ ファーバーがん研究所（DFCI） とハーバードのブロード研究所の研究室で、医師科学者のアンドリュー・アギレ博士 (M.D., Ph.D.) と ウィリアム・ハーン博士（M.D., Ph.D.）が率いる研究が、MEK1/2 阻害をより詳細に調べ始めました。チームは、MEK 阻害が膵臓癌に対する有望な戦略であることを知っていました。しかし、腫瘍は試験された薬剤に対する耐性をすぐに獲得し、それに関連する重大な毒性がありました。

「この治療法の有効性を改善するために、MEK阻害剤と組み合わせて阻害するのに最適な標的は何かという質問をしました。」「この治療法の有効性を改善するために、MEK阻害剤と組み合わせて阻害するのに最適な標的は何かという質問をしました。」Nature 研究の共同筆頭著者であるアギレ博士 は言います。

その答えを発見するために、チームは一連の偏りのないゲノム規模の遺伝子スクリーニングを実施して、KRAS 変異がん細胞における MEK 阻害の有効性を高める新しい標的を特定しました。 「簡単に言うと、SHOC2 遺伝子をノックアウトまたは枯渇させると、生存経路が破壊されることがわかりました」と アギレ博士は説明します。より多くの研究は、MEK阻害剤治療と組み合わせたSHOC2ノックアウトが、異種移植マウスの腫瘍増殖の除去につながることを示しました。

ジェイソン・クォン博士、べヌーシュ・ハジア博士、およびユエミン・ビアン博士が率いるチームによる、ダナ ファーバーがん研究所（DFCI）とハーバードのブロード研究所のアギレ博士、ハーン博士、およびクリストファー・レムケ博士の研究室でのさらなる共同研究 は、SHOC2 の構造とそれが相互作用するタンパク質を明らかにしました。 「SHOC2 自体は、ポケットのない半円筒形のソレノイド型構造のように見えました」と アギレ 博士は言います。チームはさらに深く掘り下げ、SHOC2 が結合する 2 つの重要なタンパク質を調べました。このタンパク質は MRAS および PP1C と呼ばれ、RAS 経路の一部です。 「3つのタンパク質構造には、実際にポケットがあり、薬物がそれらのポケットを標的にする可能性があることを示しました」とアギレ博士は付け加えます.

SHOC2 アミノ酸の突然変異の影響に興味を持ったチームは、SHOC2 機能に対するすべての可能な単一アミノ酸突然変異の影響を理解するために、SHOC の広範な突然変異研究も実施しました。彼らは、特徴的な顔の特徴や発達に関連する他の症状を引き起こすヌーナン様症候群など、他の疾患における SHOC2 の役割を理解するために使用できる可能性のあるデータを生成しました。

◆チームの努力

アギレ博士は、SHOC2 に関するこれらの洞察は、さまざまな分野のさまざまな専門家の共同作業によってのみ可能になったことを指摘しています。 「どのチームもこれを単独で行うことはできませんでした」と アギレ博士は言います。 「私たちは皆、この複合体のための薬を開発することに非常に興奮しています。RAS の研究分野は現在、全開であり、全員の懸命な努力が患者にとって重要な利益につながると思います。」

 

（Source:Promising Science-Let's Win Lustgarten Foundation)

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