有望な科学
クローディンは膵臓がん治療の次の大きな標的になる可能性
ウンギ・パーク医学博士
2021年12月15日
膵臓腺がんは、がん界のかくれんぼのチャンピオンの 1 つであり、免疫システムによる発見の試みを回避し、主な腫瘍が発見される前にがん細胞を密かに体の他の部分に侵入させることに長けています。 モノクローナル抗体を含む免疫療法やその他の標的治療は他のがんでは成功していますが、膵臓がんは、抗体が結合できる適切な細胞表面の標的がないため、標的にするのが難しいことで有名です。しかし、新たな標的が特定されており、研究者たちは、それに狙いを定めた治験薬が転移性膵臓がんの効果的な治療法になる可能性に期待しています。
■新たなターゲットの活用
クローディンタンパク質は、傍細胞バリアを調節して、細胞間の分子の流れを制御し、細胞をつなぎとめる接着剤のように機能します。それらは健康な腸に見られますが、特定のアイソフォームである CLDN18.2 は消化管のがん、特に食道がん、胃がんおよび膵臓がんで高度に発現しています。
この形態では、がん細胞が原発腫瘍から離れて分散しやすくなるため、接着剤が弱くなり、転移に寄与する可能性があります。しかし、モノクローナル抗体が結合する抗体を露出させるのにも役立つ可能性があります。
そのようなモノクローナル抗体の 1 つであるゾルベツキシマブ (IMAB362) は、腫瘍細胞の表面にある CLDN18.2 を探し出してそれに結合するように開発されており、免疫介在性破壊のための細胞を特定します。
■新しい免疫療法を標準治療に追加
進行/再発の胃がんおよび胃食道接合部がんにおける初期の試験で有望性が示され、研究者は現在、大規模な国際共同試験（※１）で転移性膵臓がん患者を対象にこの薬をテストしています。ゾルベツキシマブが他の化学療法薬と相乗的に作用して、T細胞浸潤を促進し、炎症誘発性サイトカインを誘導することにより、免疫応答をさらに強化することを期待して、第II相非盲検無作為試験の実験群の参加者はナブ-パクリタキセルとゲムシタビンとの併用療法にプラスして試験薬を投与されます。
※１：日本はイノベーションを推進しないコストカットに重点を置いた政策を2018年頃からとっており、海外の製薬メーカーにとり市場としての魅力が失われつつあります。そのため国際共同試験に入ることができず、膵臓がんのドラッグラグが拡大しています。膵臓がんには、現在進行形で50近いP2/3試験が世界にはありますが、日本が参加している試験は３つしかないとの報告があります。膵臓がん患者に届かない薬剤が今後増えていくことが懸念されます。パンキャンジャパンではこの問題解決に向けて産官学患で連携し政策提言活動を進めています。
参加者は最初にスクリーニング検査を受ける必要があり、これには約2週間かかります。がん細胞の 75% 以上に CLDN18.2 の発現がある患者は、2:1 の比率で試験に無作為に割り付けられます。膵臓がん患者の約 28% がこのカテゴリーに分類されます。
参加者は、2週間ごとにIV注入によって試験薬を投与されます。研究者は、薬物療法に耐える能力とその有効性を追跡します。患者は、臨床的利益が得られなくなるか、許容できない毒性が生じるか、または他の中止基準のいずれかを満たすまで、継続的なサイクルで治療を受けることができます。
■対照群は標準的なナブパクリタキセルとゲムシタビン併用療法を受けます
この試験に参加するには、転移性膵臓がん患者でゲムシタビンとナブパクリタキセルによる治療を受けていないことが必要です。参加者は以前に膵臓がんの化学療法を受けていたかもしれませんが、がんが広がった後は化学療法を受けていないことが大切です。参加者は比較的健康である必要があります。完全に歩行可能で、すべてのセルフケアが可能で、肉体的に激しい活動を除くすべての活動が可能でなければなりません。
手術を受け、術後補助化学療法を 6 か月受けた後に再発した患者は、スクリーニングが強く推奨されます。
ニューヨークのメモリアル スローン ケタリングがんセンターの腫瘍内科医 パーク博士は、アイリーン・M・オライリー医学博士とともにこの試験の主任研究者であり、戦略の可能性に興奮しています。
「私は、バイオマーカー主導の戦略と生物学主導の治療ががん治療の未来であると信じています」と彼は言います。
（Source:Promising Science-Let's Win Lustgarten Foundation)
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