有望な科学

トリプル免疫療法は劇的な結果を示しています

ウィリアム・フリード・パスター博士

2021 年 10 月 22 日

ある晩、MIT の図書館に座って再認定試験の勉強をしていた ウィリアム・フリード・パスター医学博士は、免疫療法が特定のがん患者の生活をいかに改善したかに畏敬の念を抱かずにはいられませんでした。チェックポイント阻害剤と呼ばれる一種の免疫療法は、特定のがん、特に黒色腫と肺がんの治療パラダイムを根本的に変え、多くの患者により持続的な反応をもたらしました。同じことは膵臓がん患者には言えず、フリード・パスター博士のような病気の治療を専門とする医師-科学者にとって特に苛立たしい状況です。

チェックポイント阻害剤は、PD-1 や PD-L1 などのタンパク質を標的とする特定の薬剤です。 「PD-1 は T 細胞と呼ばれる免疫細胞上のチェックポイントタンパク質で、通常は一種の「オフ スイッチ」として機能し、T 細胞が体内の他の細胞を攻撃するのを防ぎます」、とダナ・ファーバーがん研究所の腫瘍内科医である フリード・パスター博士は説明します。フリード・パスター博士はマサチューセッツ州ボストンの研究所、MIT のコッホ統合がん研究所のポスドク研究員でもあります。

D-1 は、一部の正常細胞および一部の悪性細胞上のタンパク質である PD-L1 に結合することで、その役割を果たします。 PD-1 が PD-L1 に結合すると、基本的に T 細胞に他の細胞を放っておくように指示します。非小細胞肺がんや黒色腫のような一部のがん細胞は、大量の PD-L1 を持っており、免疫攻撃から身を隠すのに役立てています。

「どの患者が他の種類のがんの免疫療法に反応するかを予測するために使用されているバイオマーカーについて読んでいるときに、PD-L1 の代わりに他の抑制性受容体を攻撃する可能性のある膵臓がんの代替リガンド、他のタンパク質を検索するというアイデアを思いつきました。 」とフリード・パスター博士は言います。

MIT のラスガーテン財団膵臓がん研究ラボの フリード・パスター博士と彼の同僚は、何気ない考えから、腫瘍に対する体自身の免疫防御を高めるのに役立つ 3 つの薬を組み合わせた新しい免疫療法戦略を体系的に開発しました。

前臨床試験では、被験者の約半数で膵臓の腫瘍が縮小しました。 25％で、腫瘍は完全に消失しました。さらに、治療を中止しても腫瘍は再増殖しなかったと、この研究の筆頭著者であるフリード・パスター博士は説明しています。

■異なるタイプのブレーキ
私たちの免疫システムは非常に洗練されています。そして非常に複雑です。 T 細胞は、病気や感染症などの侵入者を探して体を絶えずパトロールします。 T 細胞が別の細胞に出くわすと、MHC クラス I として知られるタンパク質複合体でその細胞の表面に提示されたペプチドを調べることによって、細胞の「内部を覗き見る」独自の能力を持っています。細胞が感染しているか癌性であるかを識別します。細胞が正常で健康であると判断された場合、T 細胞は移動し、健康状態を確認する他の細胞を探します。

しかし、細胞が感染性または病気にかかっていると判断された場合、T 細胞は一種の攻撃を開始し、他の免疫細胞の助けを借りて侵入者を破壊します。それはまた、免疫の戦いが体内の正常な細胞に損傷を与えるのを防ぐ他の特殊な細胞を呼びます。これらの特殊な細胞は免疫チェックポイントと呼ばれ、制御不能にならないように免疫応答を調節する役割を果たします。しかし、がん細胞は狡猾で、しばしば正常細胞のタンパク質で武装します。実際、彼らはしばしば PD-L1 などの免疫チェックポイントタンパク質を使用して、免疫系の攻撃を抑制および回避し、本質的に T 細胞の存在を盲目にします。

ここでチェックポイント阻害剤の出番です。それらは、がん細胞上のこれらの正常なタンパク質、またはそれらに応答する T 細胞上のタンパク質をブロックします。目標は、T 細胞が細胞を癌性として認識し、破壊できるようにすることです。チェックポイント阻害剤が他の腫瘍タイプと比較して膵臓癌でうまく機能しないように見える理由に関する1つの仮説は、ネオアンチゲンと呼ばれる癌タンパク質に関係しています。一部の科学者は、膵臓がんは他のがんほど多くのネオアンチゲンを産生しないと推測しています。もしそうなら、T細胞は攻撃する標的が少なくなります。これらの T 細胞がチェックポイント阻害剤によって刺激されたとしても、腫瘍細胞を識別して破壊することはできません。

しかし、いくつかの最近の研究が示しているように、2021年8 月に発表されたMIT の研究も、多くの膵臓がんが実際に癌特異的なネオアンチゲンを発現していることを確認しています。この発見により、研究者は、PD-1/PD-L1 システム以外の別のタイプのブレーキが膵臓がん患者の T 細胞を無効にしているのではないかと疑うようになりました。

■TIGITというT細胞の受容体を活性化するCD155
この研究では、MIT の研究者は、PD-L1 が膵臓がん細胞で高度に発現していないことを確認しました。しかし、彼らはほとんどの膵臓がん細胞が CD155 と呼ばれるタンパク質を発現し、TIGIT として知られる T 細胞上の受容体を活性化することを発見しました。 TIGITが活性化されると、T細胞は「T細胞枯渇」として知られる状態に入り、膵臓のがん細胞を攻撃できなくなります。膵臓がん患者から摘出された腫瘍の分析で、研究者は患者の腫瘍から分離された T 細胞で TIGIT 発現を観察し、患者のがん細胞で高レベルの CD155 も発見しました。

「私たちが発見したのは、CD155/TIGIT 軸が他の免疫チェックポイント経路と同様に機能することです」とフリード・パスター博士は説明します。 「TIGIT はこれらの T 細胞に発現し、それらの T 細胞のブレーキのように機能します。そのため、TIGIT 陽性 T 細胞が高レベルの CD155 を発現する細胞に遭遇すると、その T 細胞を本質的にシャットダウンすることができます。」

■次のステップ: 適切な薬の組み合わせを見つける
膵臓がん細胞を攻撃できるように、いわゆる「使い果たされた」T細胞をどのように刺激するのが最善かという問題が残っていました. 「私たちはさまざまな薬の組み合わせをテストしましたが、それぞれが免疫系のさまざまな場所に作用しました」とフリード・パスター博士 は言います。このレジメンには、CD40 アゴニスト抗体と PD-1 阻害剤および TIGIT 阻害剤の両方を併用するのが最も効果的であることがわかりました。 CD40 アゴニスト抗体は、膵臓がんの治療薬として現在臨床的に評価されているものもあり、T 細胞を活性化して腫瘍に誘導する薬剤です。 TIGIT 遮断抗体も CD40 アゴニスト抗体もまだ米国食品医薬品局（FDA）によって承認されていませんが、それぞれ第 II 相臨床試験に達しています。

「結果は非常に劇的でした」とフリード・パスター博士は述べています。しかし、彼は、さらに多くの作業を行う必要があることをすぐに指摘します。 「私たちは皆、さまざまな理由で興奮を抑えていると思います」と彼は言います。 「これがヒトでどのように機能するかはまだわかりませんが、マウスの研究成果に非常に興奮していることは明らかです。 3つの薬はすべて個別に人間でテストされているため、組み合わせてテストするのは簡単です。現在、臨床試験が進行中であり、フリード・パスター博士とって明らかなことは、人々がより効果的な膵臓がん治療を熱望していることです。

「私は、臨床試験がいつ開始されるかを尋ねるメールをおそらく 1 日に 2 ～ 3 通受け取ります」と彼は言います。 「家族は選択肢を探しています。患者は選択肢を探しています。私はその必要性を理解しています。私は子供の頃、母をすい臓がんで亡くしました。だから私は、人々が愛する人のためにより良い選択肢を見つけるために天と地を動かそうとすることを知っています。この治療法がより良い選択肢になるかどうかはまだわかりませんが、一部の患者にとって有益であることが証明されることを期待しています。それを知る唯一の方法は、臨床試験を行うことです。」

 

（Source:Promising Science-Let's Win Lustgarten Foundation)

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