レビュー
すべての KRAS 変異に対応しゲノム医療を適応拡大

～　汎KRAS 薬の登場で膵臓がんのゲノム医療が対象とする患者が拡大する可能性　～

著者　Marco H. Hofmann, et al

 

概要

KRAS は最も頻繁に変異する癌遺伝子であり、約 7 分の 1 の癌にKRAS変異が見られます。 KRAS G12C 阻害剤は、現在、KRAS G12C 変異のある非小細胞肺がんおよび大腸がん患者の治療パラダイムを変えています。以前はとらえどころのなかった KRAS 対立遺伝子への対応に成功したことで、すべての KRAS 変異体の創薬努力が促進されました。 汎KRAS 薬は、KRAS G12D-、KRAS G12V-、KRAS G13D-、KRAS G12R-、および KRAS G12A 変異体または KRAS 野生型、および増幅がん、 さらにKRAS G12C 阻害剤に対する耐性を獲得したがんを含む幅広い患者集団に対処できる可能性があります。ここでは、積極的に追求されている対立遺伝子特異的および汎 KRAS 阻害戦略とそれらの潜在的な有用性を確認します。

重要性：変異選択的 KRASG12C 阻害剤は、KRAS に起因するすべてのがんの一部 (約 13.6%) を標的としています。 KRAS によるがんを包括的に克服するには、幅広い変異選択的 KRAS 薬剤が必要です。概念的には、KRAS 医薬品の 2 つのクラスを予測しています。個々のバリアント対立遺伝子を標的とする変異選択的 KRAS 阻害薬と、広範囲の KRAS 変異を標的とする汎 KRAS 治療薬です。

はじめに

2020 年には、米国だけで 180 万件の新規症例を含む（2019年日本の新規症例は約100万件）、推定 1930 万件の新たな癌症例が世界中で発生しました (1、2)。最近の分析では、すべてのヒト癌の約 7 分の 1 が KRAS (Kirsten rat sarcoma virus) 変異を抱えており、それがヒト癌のトップの発癌性ドライバーの 1 つになっていることがわかっています (3–5)。 KRAS タンパク質は小さな膜結合型 GTPase (GTP 加水分解酵素) であり、多数の細胞シグナル伝達機能のスイッチとして機能します (図 1A)。ヌクレオチドの加水分解と交換の間のバランスが、細胞内のアクティブな KRAS のレベルを決定します。 GDP にバインドされているため、KRAS は「オフ」状態にあります。 GDP から GTP への交換時に、通常は成長因子に応答して、SOS1/SOS2 などのグアニン-ヌクレオチド交換因子 (GEF) によって促進され、KRAS はその活性化された「オン」状態にサイクルします。

この形で、KRAS は MAPK および PI3K 経路を含むエフェクター経路を活性化し、細胞の増殖と生存を促進します。 KRAS は、GTP が GDP に加水分解されるとオフ状態に戻ります。これは、NF1 などの GTPase 活性化タンパク質 (GAP) によって触媒されるプロセスです (6)。その発癌性形態では、KRAS は主に GTP 加水分解としてアクティブな ON 状態のままであり、その固有の GTPase 機能と GAP などの酵素が損なわれます (7, 8)。 KRASG12C が永続的に GTP に結合しておらず、GEF を介した GTP リロードのために上流の受容体チロシンキナーゼ (RTK) シグナル伝達への依存性を維持していることを示すエビデンスが得られた後、KRAS 腫瘍性タンパク質の構成的活性に関する以前の仮定が再評価されました (9, 10)。 KRAS 駆動型癌細胞株で SHP2 および SOS1 阻害剤を使用した最近の研究、および RAS レスマウス胚線維芽細胞での KRAS 変異体の生化学的研究では、さまざまな KRAS 癌タンパク質が活性状態と非活性状態の間を循環し、活性化のためにヌクレオチド交換に依存したままであることが示されています（11–13）。

がんにおける KRAS を標的とすることは、過去 40 年間の中心的な目標であり、J. Ostrem、K. Shokat および同僚 (14) による連結化合物の画期的な発見によって、過去 10 年間に研究開発の取り組みが強化されました。 KRASG12Cのシステインに。 2021 年 5 月 28 日の FDA による、KRASG12C 変異陽性の非小細胞肺がん (NSCLC) の二次治療患者の治療のための KRASG12C 変異選択的阻害剤ソトラシブ (AMG 510) の最近の加速承認は、KRAS 変異を有する腫瘍に対して承認された最初の標的療法です。
(https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-targeted-therapylung-cancer-mutation-previously-considered-resistant-drug)

2 番目の KRASG12C 阻害剤であるアダグラシブ (MRTX849) は、最近画期的治療薬の指定を受け、さらに 8 つの阻害剤が臨床試験に入っています。 ただし、G12C 駆動型 NSCLC に対する KRASG12C 変異選択的阻害剤の成功にもかかわらず、すべての KRAS 変異癌の 85% 以上は依然として効果的な治療法を欠いています。 このレビューの範囲は、KRAS 変異を有する患者に関する「満たされていないニーズ」と、変異およびがんの種類にまたがるすべての発がん性 KRAS バリアントに薬を投与するという挑戦的な目標を強調することです。 このレビューはまた、KRAS に起因する広範囲のがんに精密治療オプションをもたらすことを目的とした汎 KRAS コンセプトの生成に向けた最も有望な治療アプローチに関する最新情報と見通しを提供します。

 

表1：膵臓がんのKRAS変異と割合　（KRAS allele/amplificationーPancreatic Ductal Adenocarcinoma） 　　　

　　KRAS変異　　　　患者数（Percent）
       ---------------------------------------------------------- 　　　
            G12D 　　　　　21,301 (37.0%)
　　　G12V　　　　　 16,503 (28.2%)
　　　G12R　　　　　   7,293 (12.7%)
　　　Other　　　　　  4,038 (  7.0%)
　　　Multiple 　　 　　1,195 (  2.1%)
　　　G12C 　　　　　　 659 (  1.1%)
　　　G13D 　　　　　　 309 (  0.5%)
　　　G12A 　　　　　　 206 (  0.4%)
　　　AMP 　　　　　　　 62 (  0.1%)

米国の年間膵臓がん症例数（推定値）Estimated new diagnoses/patients per year in the United States (1,000s)

表 1   KRAS遺伝子変異および患者数の分布（米国）
KRAS の変異率と増幅率は AACR GENIE 9.0 公開データベースから導き出されましたが、患者数は、American Cancer Society が発行した Cancer Facts & Figures 2000 レポートから抽出されました (2)。全体的な有病率が最も高い上位 7 つのKRAS遺伝子が示されていますが、他の突然変異はクラス「Other」にグループ化されています。「AMP」は増幅を意味します。「Multiple」には、1 人の患者に異なる KRAS 遺伝子変異が観察された場合の症例が含まれます。たとえば、2 つの異なる変異または KRAS 増幅と結合した変異などがみられた場合です。括弧内のパーセンテージは、コホート全体に対する割合を反映しています (たとえば、膵腺癌の全患者の 37% が KRAS G12D 変異、28.2％ がKRAS G12V変異、12.7％ がKRAS G12R変異を持っています)。