膵消化管神経内分泌腫瘍（GEP-NET）の新たな治療選択肢

～　拡大しつつあGEP-NET患者の治療オプションを紹介します　～

2020年11月13日

Mauro Cives,1,2 Eleonora Pelle’,1 and Jonathan Strosberg3,*

 

概要

神経内分泌腫瘍 (NET) および癌腫 (NEC) の治療オプションは拡大しています。 初期段階の研究では、アルファ放出ペプチド受容体放射性核種療法 (PRRT) の抗腫瘍活性の予備的な証拠が示されており、ソマトスタチン受容体アンタゴニスト (アゴニストではなく) を組み込んだ新規放射性ペプチドが開発されています。 レンバチニブ、アキシチニブ、カボザンチニブ、パゾパニブなど、血管新生阻害の可能性があるいくつかのチロシンキナーゼ阻害剤 (TKI) が NET 患者で評価されています。 最近、2 つの第 3 相臨床試験で、膵臓および膵臓外の NET 患者を対象とした血管内皮増殖因子受容体（VEGFR）-1、-2、-3、線維芽細胞増殖因子受容体（FGFR）-1、コロニー刺激因子-1 受容体 (CSF-1R)の阻害剤であるスルファチニブの有効性と安全性が実証されました。 併用免疫療法の複数の臨床試験が最近完了しましたが、結果の解釈はサンプルサイズが小さく、結果が一致しないために妨げられています。 このレビューは、神経内分泌腫瘍の新たな治療法に関する最近のデータをまとめたものです。

キーワード: 神経内分泌腫瘍、神経内分泌癌、スルファチニブ、レンバチニブ、アキシチニブ、免疫療法、ペプチド受容体放射性核種療法 (PRRT)

1. はじめに
神経内分泌腫瘍 (NETs) は、びまん性神経内分泌系の分泌細胞に発生する不均一な新生物です。 それらは、比較的緩慢な成長と、生体アミンおよびペプチド ホルモンを分泌する能力によって特徴付けられます [1]。 胃腸膵臓 NET (GEP-NET) には、消化管の NET (GI-NET) と膵臓の NET (panNET) が含まれ、その形態および増殖活性に応じて[2]高分化 (低、中、高悪性度) 腫瘍と低分化癌 ( NECs)に分類されます。

近年、高度な GEP-NET の治療に関する研究が急増しており、これらの悪性腫瘍の治療環境は大幅に拡大しています。 ソマトスタチン類似体 (SSA) は、抗分泌および抗腫瘍効果の両方を示しています [3,4]。 177 ルテチウム (Lu)-DOTATATE によるペプチド受容体放射性核種療法 (PRRT) は、進行性中腸 NET 患者の無増悪生存期間 (PFS) の有意な延長と関連しています [5,6]。 mTOR 阻害剤のエベロリムスは、その原発部位に関係なく NET に対して抗腫瘍活性を示し [7,8]、チロシンキナーゼ阻害剤 (TKI) スニチニブは panNET に対して承認されています [9]。 テモゾロミドとカペシタビンによる化学療法の臨床的利点は、ランダム化試験 [10] で最近実証されており、複数のレトロスペクティブ シリーズ [11] では、腫瘍増殖を制御するための肝臓指向療法の有効性が報告されています。 ただし、これらの進歩にもかかわらず、転移性 NET は不治のままであり、新しい効果的な治療法が必要とされています。

現在、いくつかの臨床試験で NET 患者が登録されています。 NET 生物学におけるソマトスタチン受容体 (SSTR) の極めて重要な役割と 177Lu-DOTATATE で観察された印象的な治療成果を考えると、アルファ放射放射性標識ソマトスタチン類似体 (SSA) または放射性標識 SSTR アンタゴニストの使用を含む革新的な PRRT 戦略が活発に調査されています。 抗血管新生特性を持つさまざまな新しいチロシンキナーゼ阻害剤（ TKI ）も、NET の異常な血管新生を標的とするためにテストされています。 NET における免疫チェックポイント阻害剤の役割を評価するために、免疫療法剤を単独または組み合わせて使用する複数の臨床試験が進行中です。 このレビューでは、高度なGEP-NETを有する患者に対する新しい全身治療の臨床的有効性と毒性に焦点を当て、NET分野における臨床研究の最新の進歩を要約します。

2. 革新的な PRRT 戦略
PRRTは、高レベルのSSTRを発現する腫瘍細胞への放射性核種の標的送達を可能にする全身放射線療法の一種です[12]。 長年にわたり、NET 患者における PRRT の抗腫瘍活性の証拠は、90 イットリウム (90Y) または 177Lu で放射性標識された SSA を使用した初期段階の研究からのみ得られましたが、無作為化第 3 相 NETTER-1 試験 [5] では最近、この形式の治療の奏功と安全性のレベルについての高いエビデンスが得られました。 NETTER-1 試験では、標準用量のオクトレオチド LAR で進行した、オクトレオスキャン （OctreoScan） 陽性の進行中腸 NET 患者を対象に、177Lu-DOTATATE と高用量オクトレオチド長時間作用型反復可能（LAR）（60 mg/28 日間）を比較しました。 追跡期間中央値 14 か月後、177Lu-DOTATATE は対照群と比較して進行または死亡のリスクを 79% 低減しました (p < 0.0001; ハザード比: 0.21; 95% 信頼区間 (CI), 0.13– 0.33)。

PRRT に使用される放射性標識ペプチドは、放射性核種同位体、担体分子 (一般に SSA オクトレオチドに由来する)、およびそれらに結合して複合体を安定化するキレート剤で構成されます [12]。 革新的な PRRT 放射性ペプチドには、さまざまな放射性核種またはさまざまなキャリアが組み込まれており、それらの臨床開発が進行中です。 放射性同位元素の最も重要な特性は、経路長と線形エネルギー移動 (LET) です。 より長い経路長は、大量の腫瘍を治療するのに役立つ場合がありますが、周囲の健康な組織への損傷が発生する可能性があります。 LET はイオン化密度を測定するため、単位長さあたりの粒子の分子損傷を測定します。 LET が高い粒子は、LET が低い粒子よりも深刻で修復しにくい細胞損傷を与えます [13]。 177Lu と 90Y はどちらも β 放出粒子であり、β 崩壊プロセスを通じて負に帯電した電子を放出することを意味します。これらの粒子は、比較的長い光路長 (最大 12 mm) と低い LET (0.2 keV/µm) を特徴としており、細胞周期の影響を受ける一本鎖 DNA 損傷を引き起こします [14]。 PRRT の腫瘍外毒性を低減しながら治療効果を最大化するために、α エミッターが開発されました。 α-エミッターは、アルファ崩壊プロセスを通じて、正に帯電した粒子 (2 つの中性子と 2 つの陽子) を放出します。 これらの粒子は LET が高く、飛距離が短い (40 ～ 100 μm) ため、細胞周期の段階や酸素濃度に関係なく深刻な DNA 損傷を引き起こし、周囲の組織への放射毒性は最小限に抑えられます [15]。

新たな α エミッターの中で、225Ac-DOTATATE、213Bi-DOTATOC、および 212Pb-DOTATATE は、初期の臨床研究で有望な結果を示しています。

225Actinium (225Ac) は、半減期が 10 日の純粋な α エミッターです。 first-in-human 研究では、225Ac は、β 放出 PRRT 後に NET が進行した 10 人の患者でテストされ、安全性と忍容性の証拠が得られました [16]。 その後の研究では、177Lu-DOTATATE を含む少なくとも 2 つの以前の全身治療を受けた 32 人の SSTR 陽性 GEP-NET 患者で 225Ac-DOTATATE を前向きに調査しました [17]。 治療スケジュールは、累積線量 55,500 kBq (1.5 mCi) まで、8 週間間隔で 100 kBq (2.7 μCi)/kg の 255Ac-DOTATATE で構成されていました。 中央値で 8 か月のフォローアップ後、反応を評価できる 24 人の患者に死亡や進行性イベントはありませんでした。 その中で、固形腫瘍の反応評価基準（RECIST）1.1により、15人の患者が部分反応を示し、9人が安定した疾患を示しました。 治験治療に関連する最も一般的な有害事象は、食欲不振、吐き気、嘔吐でした。 これらの毒性は、βエミッターを投与されている患者で一般的に観察されるように、治療自体ではなくアミノ酸注入に関連している可能性があります.

213ビスマス (213Bi) は、半減期が 46 分の混合 α/β エミッターです。 90Y/177Lu-DOTATOC による治療で進行中の NET 肝転移を有する 7 人の患者を登録した最初のヒト研究 [18] では、肝動脈への 213Bi-DOTATOC の動脈内投与により、1 つの完全奏効、2 つの部分奏効、および RECIST基準による3つの安定した疾患。 213Bi-DOTATOC の副作用には、中程度の慢性腎毒性と軽度の急性血液毒性が含まれていました。

212Lead (212Pb) は、sTable 208Pb に崩壊した後、潜在的な治療上の関心のある α 粒子を放出します。 NET のマウスモデルでは、5-フルオロウラシルと 212Pb-DOTAMTATE の組み合わせにより、試験した動物の約 80% で完全な応答が誘導されました [19]。 これに基づいて、212Pb-DOTAMTATE の第 1 相用量漸増研究が開始され、進行 SSTR 陽性 NET 患者 50 人を目標としている (NCT03466216)。 16 人の治療を受けた患者の予備分析で、212Pb-DOTAMTATE は良好な安全性プロファイルを示しました。 最高の用量漸増を受けた 6 人の患者のうち、客観的奏効率 (ORR) は 83% で、完全奏効が 1 人、部分奏効が 5 人でした (そのうち 3 人は完全奏効に近いと分類されました) [20]。

アンタゴニスト-受容体複合体の腫瘍細胞への内在化が最小限またはまったくないにもかかわらず、SSTRアンタゴニストは、PRRT放射性ペプチドの設計においてSSTRアゴニストと比較していくつかの利点を有する可能性があります。 第一に、アンタゴニストは、活性および不活性コンフォメーションの両方で SSTR に結合する可能性があり、したがってアゴニストよりも多くの結合部位を占めます。 第二に、アンタゴニストはアゴニストよりも低い解離率を示します。 その結果、アンタゴニストは、SSTR アゴニストと比較して、より高い腫瘍取り込みとより高い腫瘍保持を示す傾向があります [21]。

177Lu-サトレオチド テトラキセタンとも呼ばれる 177Lu-DOTA-JR11 は、放射標識された SSTR アンタゴニストであり、十分に分化した、SSTR 陽性で、十分に前治療を受けた NET を持つ 20 人の患者の第 1 相試験 [22] でテストされています。 患者は、安全に投与できる治療活動を決定するために、最初に線量測定研究を受けました。 次に、このアクティビティを 3 か月間隔で 2 つの等しいサイクルに分割して受け取りました。 全体として、6 人の患者が 177Lu-DOTA-JR11 の 1 サイクルを受け、残りの 14 人の患者には 2 サイクルが投与されました。 177Lu-DOTA-JR11 を最初に投与された 7 人の患者のうち 4 人にグレード 4 の血液毒性が発生しました。これは、おそらく骨髄内で発現する SSTR に対する放射性ペプチドの高い親和性の結果です。 したがって、研究プロトコルは、累積吸収骨髄線量を 1 Gy に制限するように修正されました。 全体として、177Lu-DOTA-JR11 は 45% の ORR をもたらし (完全奏効 5%、部分奏効 40%)、コホートの 40% で安定した疾患を示しました。 PFS の中央値は 21 か月であると報告されました。 別の第 1/2 相試験では、最近、進行性の低度から中度の NET を持つ合計 35 人の患者における 177Lu-DOTA-JR11 のさまざまな用量の安全性が評価されました [23]。 グレード 3 以上の治療関連の血液学的有害事象が 12 人の患者 (34%) で観察され、治療の中止が 6 人の患者で報告されました。 12 か月での疾患制御率 (DCR) は 90% でした。 表 1 は、NET 患者におけるアルファ放射体またはソマトスタチン受容体拮抗薬を評価する臨床試験の有効性結果をまとめたものです。

3. 新しい血管新生阻害剤
NET は最も血管が発達した癌の 1 つであり、腫瘍内血管密度は他の多くの癌腫と比較して 10 倍高い [24]。 正常な内分泌組織の生理機能には高い血管供給が必要であるため、これは特に驚くべきことではありません。 低酸素誘導因子-1α（HIF-1α）転写プログラムの異常な活性化の結果として、NETは血管内皮増殖因子（VEGF）、線維芽細胞増殖因子（FGF）、血小板由来増殖因子（PDGF）、セマフォリン、アンジオポエチン、ならびにそれらの同族受容体[24] を含む血管新生促進因子を過剰発現します。 抗血管新生特性を持つ複数の TKI は、現在、高度な GEP-NET 患者を対象に臨床研究が行われています。 その中でも、スルファチニブ、レンバチニブ、アキシチニブ、カボザンチニブ、パゾパニブは、第 2 相または第 3 相臨床試験で有望な有効性を示しています。

スルファチニブは、血管内皮増殖因子受容体（VEGFR）-1、-2、-3、線維芽細胞増殖因子受容体（FGFR）-1、およびコロニー刺激因子-1受容体（CSF-1R）の経口活性で強力な選択的阻害剤です（ 図1）。 FGFR-1 および CSF-1R の活性化は、VEGFR 阻害剤に対する獲得耐性の主な決定要因の 1 つとして説明されているため、スルファチニブは、スニチニブを含む第 1 世代の TKI に対する耐性を克服する可能性があります [25]。 スルファチニブは、低～中等度の進行性 NET を有する 81 人の患者を対象とした単群多施設第 1b/2 相試験で、1 日 1 回 300 mg の用量で試験されています [26]。 21.2 ヶ月と 13.4 ヶ月の PFS の中央値が、それぞれ panNETs を持つ 42 人の患者と膵外 NETs を持つ 39 人の患者で報告されました。 ORR は、膵臓および膵臓外の NET コホートで 19% および 15% であり、高血圧、タンパク尿、高尿酸血症、高トリグリセリド血症、および下痢が、治療関連のグレード 3 またはそれ以上の有害事象で最も頻度が高かった。 これらの結果に基づいて、2 つの無作為化、二重盲検、プラセボ対照、第 III 相試験が最近、高分化、進行性、進行性膵臓 (SANET-p 試験) および膵外 NET (SANET -ep トライアル)。 両方の試験は、改善された PFS の主要エンドポイントを達成した後、事前に計画された中間分析で終了しました。 SANET-ep 試験 [27] では、膵臓外 NET の患者 198 人を無作為に割り付け、スルファチニブまたはプラセボを 2:1 の比率で投与しました。 登録された患者の大部分 (84%) は G2 腫瘍を持っていました。 治験責任医師が評価した PFS の中央値は、スルファチニブ群とプラセボ群でそれぞれ 9.2 か月対 3.8 か月でした (ハザード比 (HR) = 0.33、95% CI 0.22–0.5; p < 0.0001)。 SANET-p 試験 [28] の結果が最近公開されました。 この研究では、panNETs を有する 172 人の患者を無作為に割り付け、スルファチニブまたはプラセボを 2:1 の比率で投与しました。 治験責任医師が評価した PFS の中央値は、スルファチニブ群とプラセボ群でそれぞれ 10.9 か月と 3.7 か月でした (HR: 0.49、95% CI 0.32–0.75; p = 0.001)。 腕。 スルファチニブの治療指数が、すでに panNET で承認されている TKI スニチニブと比較して大幅に改善されているかどうか、またはスルファチニブがスニチニブに抵抗性の患者で有効であるかどうかは不明のままです。

レンバチニブは、VEGFR-1、-2、-3、FGFR-1、-2、-3、-4、血小板由来増殖因子受容体α（PDGFRα）、KIT、およびRETを選択的に標的とする経口TKIです。 この薬は、分化型甲状腺がん、腎細胞がん、肝細胞がん、および子宮内膜がんの患者に対して、米国食品医薬品局 (FDA) によって承認されています。 第 2 相 TALENT 試験 [29] では、55 人の panNET 患者と 56 人の消化管 NET 患者を対象にレンバチニブ 24 mg を毎日投与しました。 すべての患者は RECIST 基準に従って進行性疾患を有し、標的薬剤による事前治療は panNET コホートへの登録に必須でした。 中央放射線学のレビューにより、42% および 16% の ORR がそれぞれ panNET コホートおよび胃腸 NET コホートで予備的に報告されています。 中央値 19 か月の追跡調査の後、中央値 PFS はいずれの患者コホートでも 15 か月でした。 高血圧、疲労、および下痢は、G3/4 治療で最も頻繁に発生した有害事象であり、患者の 10% が毒性のために治療を中止しました。

アキシチニブは、VEGFR-1、-2、および -3 に対してピコモルの効力を持つ TKI です。 このような阻害効力は、VEGFR を標的とする第 1 世代の TKI の最大 450 倍です。 現在、この薬剤は進行性腎細胞癌の治療薬として承認されています。 非盲検第 2 相試験 [30] では、膵臓外起源の進行性、進行性、低～中等度の NET を有する 30 人の患者で、アキシチニブ 5 mg を 1 日 2 回投与した。 中央値 29 か月の追跡調査の後、中央値 PFS は 27 か月と報告されました。 グレード 3/4 の高血圧がコホートの 63% で記録され、登録患者の 5 分の 1 で治療が中止されました。 二重盲検第 2/3 相 AXINET 試験 (NCT01744249) では、進行性、低～中等度、進行性、非膵臓 NET の 255 人の患者を無作為に割り付け、アキシチニブとオクトレオチド LAR またはプラセボとオクトレオチド LAR を投与しました。 研究結果はまだ保留中であり、今後数か月以内にリリースされる予定です。

カボザンチニブは、MET、VEGFR2、KIT、RET、AXL、TIE2、および FLT3 の経口活性のある強力な阻害剤です。 薬物が NET 細胞の生存率と移動を阻害する能力を示す前臨床所見 [31] に基づいて、カボザンチニブは、20 人の panNET 患者と 41 人の非膵臓 NET 患者を登録する第 2 相試験 [32] で調査されました。 すべての患者は、RECIST 1.1 基準に従って高分化型腫瘍と進行性疾患を有していました。 予備的な結果に基づいて、この薬剤はいずれのコホートでも 15% の ORR と関連していました。 膵臓サブグループと非膵臓サブグループでそれぞれ 22 か月と 31 か月の PFS 中央値が記録されました。 グレード 3/4 の毒性には、高血圧、低リン血症、下痢、リンパ球減少症、血小板減少症、および疲労が含まれます。 第 3 相 CABINET 試験は現在、進行性 NET 患者におけるカボザンチニブ 60 mg の毎日の有効性を評価するために米国で進行中です (NCT03375320)。

パゾパニブは、VEGFR -1、-2、-3、FGFR-1、-3、-4、PDGFR-α、-β、および c-KIT を標的とする経口 TKI です。 多施設非盲検第 2 相 PAZONET 試験 [33] では、進行性、進行性、高分化型 NET の 44 人の患者でパゾパニブが評価されました。 この研究では、PFS の中央値が 9 か月であり、TKI、mTOR 阻害剤、またはその両方を受けた患者の臨床的利益率 (完全奏効 + 部分奏効 + RECIST 1.0 基準による安定疾患) がそれぞれ 73%、60%、および 25% であることが実証されました。 . パゾパニブの最も一般的なグレード 3/4 の毒性には、下痢、疲労、高血圧が含まれ、登録患者の 21% で投薬量の削減が必要でした。 最近では、パゾパニブが多施設共同第 2 相 Alliance A021202 試験で調査されている [34]。 この試験では、低度から中度の進行性膵外NETを有する患者171人を無作為に割り付け、パゾパニブまたはプラセボを投与しました。 追跡期間の中央値 31 か月後、PFS の中央値は、パゾパニブまたはプラセボでそれぞれ 12 か月および 8 か月と記録されました (HR: 0.53; p = 0.0005)。 パゾパニブに関連すると考えられるグレード 3 以上の毒性の割合は 61% で、高血圧、疲労、下痢、トランスアミナーゼ上昇が最も一般的な有害事象であると報告されています。 表 2 は、NET 患者を対象に臨床精査中の TKI の進行中の臨床試験の概要を示しています。

4. 免疫療法剤
近年、NETの免疫微小環境を特徴付けるために複数の調査が行われています[35]。 B 細胞、T 細胞、NK 細胞、マスト細胞、マクロファージ、樹状細胞などの免疫細胞が NET に浸潤することが報告されています。 全体として、免疫細胞による腫瘍浸潤の程度は、中腸NETと比較してpanNETでより高く、高分化型腫瘍と比較してNECでより高いように思われ[24]、これらの異なる腫瘍実体の突然変異負荷と一致しています。プログラム死リガンド 1 (PD-L1) とプログラム死 1 (PD-1) の発現は、さまざまな研究間で非常に不均一に見えます。

最近、複数の第 2 相試験で、NET または NEC の患者における免疫チェックポイント阻害剤による単剤療法または併用療法が調査されましたが、有効性の証拠は研究間で一貫していません (表 3)。 マルチコホートの第 1b 相 KEYNOTE-028 バスケット試験 [36] では、41人の十分に前処理された、高程度または中程度に分化したNETを含む、PD-L1 陽性の進行性患者における PD-1 阻害剤ペムブロリズマブの安全性と有効性が評価されました。 全体として、ORR は 10% で、奏効期間は 6.9 ～ 17.6 か月でした。 患者の 71% は、RECIST 1.1 基準による安定SDを経験しました。 その後の第 2 相 KEYNOTE-158 研究 [37] では、肺、虫垂、小腸、結腸、直腸、または膵臓に生じる高分化型の進行性 NET を有する 107 人の患者を対象に、ペンブロリズマブ 200 mg を 3 週間ごとに投与しました。 研究登録時に、患者の 40% が 3 つ以上の前治療を受けており、そのうち 16% が PD-L1 陽性の腫瘍を持っていました。 中央値で 24 か月の追跡調査の後、独立した中央審査による ORR は 3.7% で、膵臓 NET と直腸 NET の患者でそれぞれ 3 件と 1 件の部分奏効が記録されました。 応答した患者はすべて PD-L1 陰性の腫瘍でした。 PFS の中央値は 4.1 か月、全生存期間 (OS) の中央値は 24.2 か月でした。 グレード 3 以上の治療関連の有害事象が 21.5% の患者で発生しました。 免疫療法の有効性を予測する上での腫瘍変異負荷 (TMB) の役割は、最近、KEYNOTE-158 バスケット研究に含まれるさまざまなコホートにわたって分析されています。 TMB評価が利用可能な107人中87人のNET患者のうち、82人はTMBが低く、5人はTMBが高かったと報告されました。 TMBが高い腫瘍を持つ患者のグループでは2つの客観的反応（40％）が記録されたのに対し、TMBが低いグループでは82のうち1つの反応（1.2％）しか報告されませんでした[38]。 単剤ペムブロリズマブは、以前のプラチナベースの化学療法で進行した高悪性度神経内分泌腫瘍患者 29 人を累積登録した 2 つの独立した第 2 相試験でも検証されています [39]。 ORR は 3.4% で、症例の 20.7% で病状が安定していました。 PFSの中央値は8.9週間で、PD-L1陽性群と陰性群の間に有意差はありませんでした。

PD-1 に対するヒト化 mAb であるスパルタリズマブは、進行性、非機能性、高分化または低分化の神経内分泌腫瘍を持つ 116 人の患者で調査されました [40]。 独立した中央放射線検査によって RECIST 1.1 基準に従って評価された ORR は、GEP または肺起源の高分化型 NET で 7.4%、GEP-NEC で 4.8% でした。 興味深いことに、肺NETを有する患者のサブグループは、20%のORRを示しました。

PD-L1阻害剤アベルマブは、小細胞肺がんおよび一次化学療法後に進行したメルケル細胞がんを除く、あらゆる起源のG3 NETまたはNECを有する29人の患者を対象とした第2相試験[41]で試験されました。 8 週間の治療後、DCR (部分奏効 + irRECIST 基準による安定疾患（SD) は 32% で、応答者の平均奏効期間は 20 週間でした。 治療関連の有害事象は主に軽度または中等度で、コホートの 38% で発生しました。

PD-1 と細胞傷害性 T リンパ球抗原 4 (CTLA-4) の二重遮断は、NET 患者で最近調査されました。 第 2 相 DART SWOG 1609 バスケット試験 [42] では、グレードを問わない膵外神経内分泌腫瘍の患者 32 人を対象に、イピリムマブ 1 mg/kg を 6 週間ごとに、ニボルマブ 240 mg を 2 週間ごとに投与した。 全体として、ORR は 25% で、完全奏効が 1 件、部分奏効が 7 件でした。 すべての客観的反応は高悪性度腫瘍の患者で記録され、このサブグループの患者では、ORR が 44% であったのに対し、低度から中度の腫瘍の患者では 0% でした。 コホート全体で、6 か月の PFS は 31%、OS の中央値は 11 か月でした。 別の第 2 相試験 [43] では、進行性 NET のグレードを問わない 29 人の患者が、イピリムマブを 3 週間ごとに 1 mg/kg で 4 回投与し、ニボルマブを 3 mg/kg で、続いてニボルマブを 3 mg/kg で 2 週間ごとに投与した。 96週まで。 データカットオフの時点で、ORR は 24% であり、客観的反応は panNET 患者の 43% と非定型肺カルチノイド患者の 33% で観察されました。 PFS の中央値は 4.8 か月、OS の中央値は 14.8 か月でした。 グレード 3 以下の免疫関連毒性が 34% の患者で報告されました。 マルチコホートの第 2 相 DUNE 試験 [44] では、GEP および肺由来の進行性 NET 患者におけるデュルバルマブおよびトレメリムマブによる PD-L1 および CTLA-4 遮断の有効性が調査された。 合計 123 人の患者が 4 つの異なるコホートに登録されました: 典型的/非典型的な肺カルチノイド、低から中等度の胃腸 NET、低から中等度の panNET、および高悪性度 GEP 神経内分泌腫瘍。 中央値10.8か月の追跡調査の後、iRECIST基準によるORRは、4つのコホートでそれぞれ7.4%、0%、6.3%、9.1%でした。 最も頻繁に見られたグレード 3 以上の治療関連の有害事象は、肝毒性、下痢、疲労、および嘔吐でした。

5. 今後の展望
NET 細胞の表面での SSTR の発現は、現在、コールド ソマトスタチン アナログと放射性標識ソマトスタチン アナログの両方によって標的にされていますが、SSTR 治療標的化のための革新的な戦略が開発されています。 SSTRアゴニストが受容体に結合すると急速に内部移行されることを考えると、毒性ペイロードにリンクされたSSTRアゴニストは、NETに対して細胞毒性効果を発揮する可能性があります。 PEN-221は、最近開発された分子であり、オクトレオテートと微小管損傷剤DM1の結合プロセスを通じて作られます。 メイタンシノイド抱合体は、前臨床研究で強力な抗腫瘍活性を示しており [45]、進行性、SSTR2 発現 NET または NEC の患者における薬物の安全性と有効性を現在第 1/2 相臨床試験で調査しています。 研究に登録された最初の 21 人の患者から得られた予備的調査結果に基づくと、PEN-221 は良好な毒性プロファイルを示しており、疲労、吐き気、下痢、嘔吐、腹痛、食欲減退が最も頻繁な治療に伴う有害事象でした。 反応が評価された 15 人の患者のうち、11 人は治療開始から 9 週間後に病状が安定しました[46]。

SSTR に対する二重特異性抗体は、腫瘍に対する T 細胞の細胞毒性のリダイレクトを通じて NET を標的とする別の可能な戦略を構成します。 SSTR2 と CD3 (XmAb18087) をターゲットとする二重特異性抗体が最近開発され [47]、その臨床試験が現在進行中です (NCT03411915)。 RECIST 1.1基準に従って評価可能な高分化GEPまたは肺NETを有する14人の患者では、客観的な反応は観察されませんでした[48]。

SSTR 発現 NET 細胞に対する CAR T 細胞は、前臨床開発段階にあります。試験管内（in vitro） および生体内（in vivo） での抗腫瘍活性の予備的証拠が最近報告されました [49]。

新しい治療標的は、NET 患者で集中的に調査されています。 NET の腫瘍形成、増殖、浸潤性における NTRK シグナル伝達経路の役割を考慮して、ROS1/NTRK 阻害剤タレトレクチニブの第 1 相、初のヒト研究が最近完了しました [50]。 登録された 12 人の NET 患者のうち、1 人の部分奏効が観察されました。 PFS の中央値は 10.2 か月でしたが、下痢、吐き気、嘔吐が最も頻繁に発生した治療による有害事象でした。 サイクリン依存性キナーゼ (CDK) 阻害が NET に対して抗腫瘍活性を有するという前臨床の証拠に基づいて、第 2 相試験 [51] は最近、進行性、低～ -中級のpanNETで試験されました。 中央値 12.4 か月のフォローアップの後、客観的な反応は記録されず、中央値の PFS はわずか 2.6 か月でした。

腫瘍溶解性ウイルスは、癌免疫療法の革新的な形態としてますます使用されており、その抗腫瘍活性の証拠は、黒色腫または頭頸部癌の患者ですでに報告されています。 腫瘍溶解性アデノ ウイルス AdVince は、神経内分泌細胞での選択的複製のためにヒト クロモグラニン A の遺伝子プロモーターを使用するように設計されており、前臨床研究で NET 細胞に対する抗腫瘍活性が実証されています。 第 1/2 相試験では、現在、GEP または肺由来の肝臓優位の NET を有する患者で AdVince を評価しています (NCT02749331)。

6. 結論
NET の発現と進行を促進する分子イベントに関する理解は、過去 20 年間で大幅に改善され、それに応じてこれらの悪性腫瘍の治療状況が拡大し、患者の生存期間が延長されました。 有望な治験治療の中で、TKI スルファチニブは臨床開発の最も進んだ段階にあり、今後数年で膵臓および膵臓外の NET 患者での使用が承認される可能性があります。 チェックポイント阻害剤単独療法は抗腫瘍活性が限られているように見えますが、NEC 患者における PD-1 と CTLA-4 の二重遮断をテストする将来の臨床試験は興味深いかもしれません。

これに関連して、免疫療法/化学療法または免疫療法/PRRTの組み合わせが有効性を示すかどうかは現在のところ不明であり、定義された治療順序（すなわち、化学療法に続いて免疫療法またはPRRTに続いて免疫療法）がアブスコパル効果を利用することによってアウトカムを改善する可能性があるかどうかが不明であるためです。 次世代の放射性ペプチドを調査する初期段階の臨床試験で有望な結果が得られており、アルファ放出剤または放射性標識 SSTR アンタゴニストの将来の研究は、PRRT 戦略をさらに前進させる可能性を秘めています。

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