AACRニュース：膵臓がん研究は強みを基に進化する

2023年10月12日

2023年9月27日から30日にかけて、マサチューセッツ州ボストンで開催された第9回米国癌学会（AACR）膵臓がん特別カンファレンスは、がん個別に焦点を当てた最も人気のあるプログラムの1つとなりました。今年のイベントには約700人の参加者が集まり、これまでで最大の会議となりました。さらに、350以上の要約が受け入れられました。この会議は膵臓がん研究のすべての分野での最新の展開に取り組み、基本的な研究、移行的な研究、臨床研究を網羅しています。プログラムには、膵臓がん研究の進歩と多様性を強調するために提出された要約から多くの講演が含まれています。

今年のカンファレンスでは、膵臓がん研究の深さが示されました。基調講演セッションでは、疫学と早期発見、多様性と格差、臨床の最新情報、システム生物学、代謝の乱れ、標的療法、モデルシステム、腫瘍の間質および免疫の微小環境における治療の機会に焦点が当てられました。腫瘍のマクロおよびミクロ環境を理解し、より効果的な治療法を見つけるためには、まだ多くの研究が必要ですが、この種の研究こそが早期発見と治療の大幅な改善を可能にするでしょう。ここでは、以下に示すいくつかのエキサイティングな研究の一部をご紹介します。

■KRAS阻害剤
膵臓がんの90％以上で変異するKRAS遺伝子は、アンドラッガブル（創薬不可能）で長らく薬剤での治療が難しいと考えられてきました。しかし、多くの有望な新しいKRASを標的とした治療法が現在利用可能であるか、または将来利用可能になる予定であり、これらの薬が利用可能になる前に、適切な環境と組み合わせを特定することに焦点が当てられています。

膵臓がんにおいてKRAS変異を活性化させることは、同化代謝を促進し、腫瘍の維持をサポートします。同化代謝は新しい細胞の成長、体組織の維持、そして将来のエネルギー貯蔵をサポートするプロセスです。研究者は、KRAS阻害剤が初期の抗腫瘍活動を示し、その後がん細胞固有の要因と免疫媒介的な副分泌メカニズムによる再発があることを発見しました。副分泌シグナルまたはメカニズムは細胞シグナル伝達プロセスの一種です。研究者はその後、KRASバイパスを可能にする癌関連線状（CAFs）の潜在的な役割を調査しました。彼らはCAFs由来のNRG1がん細胞ERBB2およびERBB3受容体チロシンキナーゼの活性化を特定し、KRASに依存しない成長がサポートされるメカニズムとして確認しました。さらなる研究では、CAFsが副分泌メカニズムを介してKRAS阻害剤療法への抵抗に貢献できることが示されました。この発見は、KRAS阻害剤の有効性を向上させるための実行可能な治療戦略を提供する可能性があります。

通常、KRASタンパク質はオン・オフのスイッチのように機能します。特定の信号に応答して活性化され、細胞に成長と分裂を指示します。しかし、いくつかの変異型KRAS、例えばKRAS G12Dのようなものは、成長信号が存在しない場合でも活性化されたままで、細胞の無制御な成長を引き起こします。KRAS G12D変異は、膵臓がんの3分の1以上、大腸がんの10分の1程度、および他のいくつかのがんのタイプに存在します。新たな候補薬であるMRTX1133は、マウスのKRAS G12D変異を持つ腫瘍を縮小させたり成長を停止させたりしました。これには、ヒトの疾患を疑似的に再現する遺伝子組み換えマウスモデルKPCも含まれます。別の研究では、Cancer Research誌に掲載された研究で、研究者は、MRTX1133と承認済みの薬物であるafatinibの組み合わせをサポートするエビデンスを見つけました。研究者は、高度な人間由来の臓器モデルおよびin vivoモデルを使用して、afatinibとMRTX1133の相乗効果が腫瘍負荷の減少と生存期間の延長につながることを示しました。彼らは、この薬物の組み合わせを膵臓がん患者の臨床試験で検証するための理論的な根拠を提供すると考えています。

他の研究者はKRASを制御する別のアプローチを模索しています。ELI-002 2Pは、KRASのG12DおよびG12R変異に駆動される固形腫瘍を対象とした治験用のがん治療ワクチンです。2023年4月25日のデータカットオフ日時点で、評価可能な22人の患者の中で、試験の予備データによれば、中央値よりも高いT細胞反応を持つ患者は、中央値未満のT細胞反応を持つ患者の中央値再発フリー生存期間（RFS）に達していませんでした（T細胞反応中央値未満の患者のRFS中央値は3.91か月でした）。最新データでは、ELI-002 2Pによって誘発された大規模なT細胞反応のある患者は、第I相研究において進行または死亡のリスクが86％減少したことを示しました。第II相のランダム化試験は2024年初頭に開始されます。

■その他の初期試験
研究者は、生殖系BRCA関連の膵臓腫瘍が白金製剤とPARP阻害剤に対して感受性があることを発見しました。しかし、ほとんどの患者には薬剤耐性がおきます。この特異な副集団のために追加の治療オプションが必要です。研究者は、これらの特定の臨床シナリオを再現するモデルシステムを生成し、さらなる薬物開発のための耐性メカニズムを調査するプラットフォームとして使用しました。この研究は、このコホートの分子的決定要因に関する重要なデータを提供しました。

CheMoMETPANC（ジェムシタビン+ナブ-パクリタキセル+モティクサフォルチド（CXCR4アンタゴニスト）+セミプリマブ）という薬物の組み合わせは、プライマリーな腫瘍および転移部位の両方で反応を示し、部分的な反応（ＰＲ）が64％、安定した反応（ＳＤ）が27％でした。試験のすべての患者が深い相関研究のために対になる生検を受けました。この研究は現在、ランダム化第II相試験に進行しています。

新しいCD40モノクローナル抗体作動薬であるミタザリマブ（mitazalimab）を化学療法と併用した治療は、第II相OPTIMIZE-1研究の中間解析結果によれば、転移性膵臓がん患者において深刻な腫瘍反応を達成しました。結果はまた、この組み合わせの安全性および耐容性プロファイルを確立しました。以前、23人の患者のうち、13人がミタザリマブ（mitazalimab）をルコボリンカルシウム（フォリン酸）、フルオロウラシル、イリノテカン塩酸塩、およびオキサリプラチン（mFOLFIRINOX）との併用で客観的な反応を示しました。反応は10ヶ月を超えて7人の患者で持続していました。2から17ヶ月のフォローアップ後、57人の患者から更新された結果が得られました。客観的な反応率は44％で、反応には33％で安定疾患が含まれ、疾患制御率は77％でした。

■新技術
空間トランスクリプトミクスは、腫瘍微環境の細胞と分子の構造を特徴づけるための強力な新しいアプローチです。以前の膵臓がんの単一細胞RNAシーケンシングは、複雑な免疫抑制環境を示しました。この環境には、貧弱な結果に寄与するがん関連線維芽細胞(cancer associated fibroblasts; CAFs)のサブタイプが存在します。しかし、科学者たちはまだこの生物学の背後にある進化プロセスを知りませんでした。膵臓上皮内腫瘍（PanIN）は、膵臓がんに発展する可能性を持つ前がん病変で、これらの病変の診断には従来の技術では不十分でした。現在、研究者は新しい実験的パイプライン分析を開発しました。彼らはCAFsによって誘導される炎症シグナリングとPanIN細胞による増殖シグナリングの間の遷移を特定し、これらが浸潤性がんになる過程です。画像、ST、および単一細胞RNAシーケンスデータの統合により、がんの発達と進行の分析のための実験的および計算的アプローチが提供されます。

研究者は、酵素を持つ遺伝子組み換えマウスを開発し、この酵素を使ってマウスの遺伝子コードの単一塩基または「文字」を変更することができるようにしました。この酵素はオンまたはオフに切り替えることができます。また、研究者はマウスからは腸、肺、膵臓などの器官組織のミニチュアバージョンであるオルガノイドを育てることもでき、これによりこれらの正確な遺伝的変化の影響に関するさらなる分子および生化学的研究が可能になります。このマウスモデルを使用して、特定の変異を持つ患者に最適な治療法を特定し、その変更が腫瘍に与える影響を研究することができます。マウス由来のオルガノイドは、ウイルスベースのアプローチでは容易に対象とできない組織で詳細な実験を可能にします。彼らは現在、この新しい技術を使用して、肺、大腸、および膵臓がんにおける単一塩基変異の影響を特定しています。彼らの遺伝子組み換えマウスは他の研究者に利用できるようになり、がんの個別治療への進展を加速するのに役立つ可能性があります。

■代謝と膵臓がん
膵臓がんと代謝は密接に関連しています。肥満と糖尿病は膵臓がんの主要な環境リスク要因であり、膵臓がん誘発の代謝変化がほとんどの患者に深刻な悪液質を引き起こします。研究者は代謝、腫瘍形成、および悪液質の分子的な関連を定義し、この病気を予防および治療する治療法を特定するために取り組んでいます。

膵臓がんは、全てのがんタイプの中で悪液質（筋肉や脂肪の深刻な消耗）の発症率が最も高く、患者の約80％が悪液質を経験しています。悪液質を引き起こす腫瘍からのメカニズムを特定するための作業が始まっています。研究者は、膵臓腫瘍細胞が甲状腺副甲状腺関連タンパク質（PTHrP）の高レベルを発現することを発見しました。この高いPTHrPのレベルは、膵臓がんと関連した悪液質の原因である可能性があります。研究者は、マウスで遺伝子または抗体を使用してこのホルモンをブロックすると、マウスは体重減少が少なくなりました。体重減少が遅れると、マウスの生存期間が延び、抗腫瘍治療がより効果的になりました。これはPTHrPをブロックする薬を使用して悪液質を治療する可能性を開くものです。

研究者は、食事と肥満が膵臓がんのリスクとどのように関連しているかを探求しています。肥満、糖尿病、および膵臓がんに対して感受性のあるマウスを研究することで、膵臓がんの形成を促進する膵臓のホルモン産生細胞の変更を見つけています。具体的には、肥満に対する反応として、通常はインスリンを産生する島の中の細胞が、細胞の成長と膵臓での早期腫瘍形成を促進する別のホルモンであるコレシストキニンを産生し始めます。

■多様性と不平等
全体的にがんの発症率と死亡率は全ての集団で減少していますが、がんコンティニュアム全体での不平等は依然として公衆衛生上の課題です。たとえば、黒人およびアフリカ系アメリカ人の発症率は白人の発症率よりも20％高く、結果も白人の集団と比べて良くありません。それにもかかわらず、少数派グループからの膵臓がん患者は臨床試験において著しく代表されておらず、これが病気の原因を曖昧にし、新しい治療法の開発における不平等を悪化させる可能性があります。この問題に焦点を当てた数多くのプレゼンテーションが行われました。がん遺伝学と予防における平等の推進、膵臓がんケアにおける不平等、およびネイティブアメリカンコミュニティにおける膵臓がんケアの研究の枠組みの構築を含む、この問題に焦点を当てたプレゼンテーションが行われました。

このAACR膵臓がんカンファレンスのプログラム全文はオンラインで利用可能です。リードサポートはラストガーテン財団から提供され、レッツ・ウィン・パンクリアティック・カンサーとノボキュアから追加のサポートが提供されました。