2023年11月20日

研究者 エルヴ・ティリアック

 

KRASと薬物耐性への対抗を目指す2つの薬物の併用療法（Afatinib＋MRTX1133）

新しいがん治療法が、かつては難しい標的であったKRAS遺伝子の変異を持つがんに対して着実に進展しています。いま、KRAS遺伝子の難しい標的である変異を持つがんに対する新しい治療法が注目されています。

KRASは、がんの発生につながるシグナル伝達経路を増幅させ、通常の細胞ががん細胞に変異し、がんの不制御な成長を引き起こす非常に複雑な多段階のプロセスに導きます。KRAS阻害剤と呼ばれる薬物は、この成長プロセスを停止しようとします。

研究者が直面している障害の一つは、がん患者が最終的に治療耐性のリスクに直面することです。そのため、科学者は治療耐性が足場を築く機会を持たないようにする方法を検討しています。これが、カリフォルニア大学サンディエゴ医学部のチームによって発表された新しい研究のアイデアです。

この研究では、科学者たちは、ERBB遺伝子ファミリーの阻害剤であるアファティニブ（afatinib）と、KRAS阻害剤であるMRTX1133を組み合わせた治療を調査しました。MRTX1133はKRAS G12D変異があるがんの臨床試験に使用されています。チームは、この組み合わせが耐性を減少させ、また膵臓がんのマウスモデルで生存率を向上させたことを示しました。チームはまた、この薬物の組み合わせが、どちらの薬物単体よりも腫瘍の除去効果が高かったことを発見しました。

 

■シナジスティック効果

2022年アメリカ臨床腫瘍学会（ASCO）消化器がんシンポジウムで発表された研究では、膵臓がん患者が臨床的に承認されたKRAS G12C阻害剤であるadagrasibに対して50％の客観的反応を示しました。この薬物は、他の消化器がんを持つ患者よりも膵臓がん患者に対して効果的でした。

しかし、この薬物は単剤としてしか試験されておらず、「患者は最終的に耐性を発展させるだろうということを知っています。そのため、組み合わせを検討する必要がある」と、カリフォルニア大学サンディエゴ医療部門の助教授であるエルヴ・ティリアック氏が説明しています。「膵臓がんは現在の薬物では治療が非常に難しい疾患です。そのため、AdagrasibやMRTX1133のような薬物が現れると非常に興奮します。

ただし、問題は薬物が最終的に効かなくなることです。私たちの仮説は、耐性を防ぐために組み合わせて使用する場合、どの薬物が利用可能かということでした。それは実際には誰も見ていなかったことです。」

 

■複雑なループ

研究によれば、KRAS薬物耐性には多くの経路が存在します。そのうちの一つは、細胞の成長、分裂、移動、およびアポトーシス（細胞死）に関与する特定の一群の遺伝子であるERBBが関与している経路です。

しかし、KRASの阻害に関しては、ティリアック氏のチームによる以前の研究によれば、事情は少し複雑です。ERBB受容体はKRASと通信して信号を送ります。一般的には、「ERBBとKRASの間の通信は、事態を安定させる一種のフィードバックループです」とティリアック氏は説明します。KRASがオフになると、つまりKRAS阻害剤が介入すると、これらの受容体タンパク質が積み重なり始め、薬物が切れてKRASが再び阻害されなくなると、その発現が刺激され、再びがんの発生の指導を行います。単純に言えば、KRASが減少すると、ERBBが増加し、KRASと他の関連遺伝子を再び活性化させます。

「これはKRAS阻害剤が遺伝子の調節方法を変えることができることを示しています」とティリアック氏は指摘しています。「阻害剤でKRASをオフにすると、ERBBタンパク質が上流に蓄積します。これは大規模な増殖の一大爆発のようです。これにより、受容体がはるかに多く存在するため、すべてが悪化します。」

 

■潜在的な解決策を見つける

チームは、小さな分子に関するスクリーニングアッセイから始めました。それから、膵臓がん細胞株と3Dオルガノイドで結果をテストしました。「afatinibにはERBB受容体との永続的な結合があります。したがって、完全にシャットダウンします。逆転させることはできません」とティリアック氏は述べています。

研究者はまた、膵臓がんの生きたマウスモデルでも薬物をテストし、両方の薬物を投与されたマウスは、単独で投与されたマウスよりもはるかに長く生存しました。一般的に、これらのマウスは腫瘍細胞を移植した後、数週間以内に死亡します。

MRTX1133にまだ耐性を持っていなかったマウスの場合、Afatinib-MRTX1133の組み合わせは耐性の発生を防ぎ、単独の薬物よりも腫瘍を効果的に縮小させました。「これがシナジーです」とティリアック氏は説明します。「両方の薬物は初期反応の向上において一緒に使用するとより効果的です。」

「今ではそのメカニズムを知っており、それは潜在的にはこの組み合わせを選択する際に耐性の発展を待つ必要はないということを意味します。それを最初から使用することは実際に非常に効果的でした。」

すでに耐性を発展させていたマウスモデルの中でも、この薬物の組み合わせは腫瘍の成長を停止させました。afatinib単独の治療では腫瘍の成長を停止させなかったため、薬物を一緒に与えることが最も効果的なアプローチであることを再び示しています。

 

■すべてのモデルで効果があります

この薬物の組み合わせは、研究者が使用したすべてのモデルで非常に効果的でした。組み合わせ治療を受けたすべてのマウスは、単一の薬物を受けたマウスよりも長生きしました。組み合わせ治療を受けたマウスの中には、40日以前に死亡したマウスもいれば、60日まで生存したマウスもいました。「これらのマウスは最終的には死亡しました。それを強調することは重要です」とティリアック氏は付け加えます。「これは膵臓がんの完治ではありません。」

「しかし、私たちは患者の生存に影響を与える途中にいると確信しており、これはゲームチェンジャーになる可能性があります。患者が完治するわけではないかもしれませんが、生存率は劇的に向上するはずです。こうしたことは私たち全員に希望を与えています。KRAS阻害剤と免疫療法を組み合わせる他の研究室や、治癒的な可能性がある異なる組み合わせを研究している研究室もあります。この分野はいまエキサイティングな時期に入っています。ただし、まだ多くの仕事が残っています。」

 

 

 Source: Let's Win -sharing science solutions for pancreatic cancer, Lustgarten Foundation

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担当医に相談して、適切な臨床試験を受けることをお勧めします。 ウェブサイトClinicaltrials.govには、膵臓がんの臨床試験についての詳細や他の多くの情報が掲載されています。 Clinical Trials Finderにアクセスして、すべての有効な、膵臓癌に関する臨床試験の一覧を見ることができます。

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