海外ニュース：KRAS阻害剤と免疫療法の組み合わせがKRAS G12D変異の進行膵がんを排除の可能性

MDアンダーソンがんセンター ニュース

2023年8月24日

テキサス大学MDアンダーソンがんセンターの研究者は、膵がんにおけるKRAS変異の機能的な役割を明らかにし、これらの発見をKRAS G12D阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤を組み合わせた新しい治療法に迅速に展開しました。この組み合わせ療法は前臨床モデルにおいて持続的な腫瘍の排除と生存率の大幅な改善をもたらし、Phase I臨床試験の開始につながりました。

Developmental CellおよびCancer Cellで発表された2つの研究は、KRASを標的としたモノセラピーだけでは腫瘍を完全に排除することは難しいという理由を説明し、免疫系を巻き込むことが再発を防ぐために必要であることを示唆しました。この研究のために生成された包括的なモデルは、転移性疾患を持つ患者の腫瘍の微小環境をより正確に反映し、がん細胞の死からの脱出がどのようにして発生するかについての独自の洞察を提供しました。

「KRASの機能的な役割を広範にテストすることで、進行膵がんの微小環境をどのように改善して治療反応を向上させるかについて重要な洞察を得ました」とカルルリ氏は述べました。「これらの結果は、チームサイエンスの価値とMDアンダーソンがんセンターの信じられないほどの研究環境を証明しており、遺伝学的モデルから臨床応用への迅速かつシームレスな移行を可能にします。これらの結果が患者に意義のある利益をもたらす可能性があることに期待しています。」

膵がんは米国でがん死亡の第3位の原因であり、しばしば診断ががんが進行した遅い段階で行われるため、治療オプションが限られてしまい、予後が悪いとされています。KRAS G12D変異は膵臓がんの約40％以上で見られますが、KRAS阻害剤単独では患者に耐久性のある反応をもたらすことができません。また、免疫療法による治療も、膵がんの免疫抑制性腫瘍微小環境のために患者に利益をもたらしていません。

新しいモデルは腫瘍の微小環境をより正確にモデルし、KRASの癌遺伝子の分子機能について洞察を提供します。Developmental Cellの研究では、研究者はKRASの機能的な役割を調べるために、既知のKRAS変異に伴うさまざまな遺伝的変化を持つマウスモデルを生成しました。これらのモデルでKRASの遺伝子抑制は、がん細胞の死に必要なFas経路を活性化し、腫瘍内のT細胞が増加し、骨髄細胞が減少する結果となりました。これにより、KRASがん遺伝子は、Fasタンパク質の発現をエピジェネティックにブロックし、この経路を沈黙させることで、がん細胞が抗腫瘍免疫反応を回避することができるようにします。KRASの抑制はこれらのモデルで完全な腫瘍の退縮と生存率の大幅な改善をもたらし、また、KRASの阻害が免疫療法の応答を向上させて再発を防ぐ可能性を示唆しています。

著者によれば、以前のモデルは進行した膵がんに存在するダイナミックな腫瘍微小環境を適切にシミュレートしていなかったと述べています。現在のモデルは、持続的な抗腫瘍効果のために免疫活性化が重要であることを示唆し、臨床応用に成功裡に翻訳できる正確な前臨床モデルを持つことの重要性を強調しています。

KRAS G12Dの阻害は、早期および晩期の腫瘍においても、改善された持続的な免疫細胞の活性化に依存しています。Cancer Cellの研究では、研究者はKRAS G12D阻害剤であるMRTX1133の効力と安全性を、早期および晩期の腫瘍において16の異なる実験モデルで調査しました。この研究は、KRAS G12D阻害がFas経路の発現を誘導し、早期の腫瘍成長を逆転させ、CD8+ T細胞の浸潤を増加させ、骨髄浸潤を減少させ、早期および晩期の腫瘍の腫瘍微小環境を再プログラム化することを示しました。しかし、初めは成功したものの、腫瘍は最終的に再発しました。

さらなる分析によれば、確立された腫瘍の除去はCD8+ T細胞の活性化に依存しており、CD8+ T細胞が抑制されると、MRTX1133の治療にもかかわらず腫瘍が進行しました。その後の研究で、さまざまな免疫チェックポイント阻害剤をMRTX1133と組み合わせることで、持続的な腫瘍の退縮、がん細胞のクリアランスの向上、および生存率の改善がもたらされました。

「これらの研究は、KRAS阻害が機能することを示していますが、モノセラピーは特に晩期の腫瘍に対しては一時的な反応しか提供しません」とマイトラ氏は述べました。「KRAS阻害剤を免疫療法と組み合わせることで、これらの薬の完全な効果をもたらし、モデルで最高の生存利益を提供することができました。」　著者は、これらの研究が既にMRTX1133の潜在的な臨床応用を支援しており、MDアンダーソンがんセンターでTRACTION研究チームからの貢献を受けたPhase I臨床試験が進行中であることを指摘しています。

TRACTIONプラットフォームは、がん治療の伝統的な障壁を乗り越えるために設計され、がん患者に適した適切な治療法を迅速かつ安全に前進させるためにさまざまな先端技術、疾患モデリングアプローチ、データ分析ツールを組み合わせています。TRACTIONは、MD AndersonのTherapeutics Discovery部門の一部であり、がんに対する影響的な治療法を進化させるために協力している臨床医、研究者、薬物開発専門家からなる統合チームです。

この研究はBreak Through Cancer、The Lustgarten Foundation、National Cancer Institute（P01 CA117969、P01 CA117969、R35CA263815、U54CA274371、P30CA16672、R01CA220236）、Sid W. Richardson Foundation、Khalifa bin Zayed Al Nahyan Foundationの支援を受けています。共著者とその開示事項の完全なリストは、こちらとこちらのフルペーパーで確認できます。