海外ニュース：化学療法と免疫療法の臨床試験が希望を示す
2024年2月23日
著者：グラム・マンジ博士
化学療法は、診断時の患者のステージに関係なく、膵がん治療の主要な手段です。
腫瘍が外科的に除去可能な場合、手術の前後に化学療法が行われることがあります。患者が転移性疾患を持っている場合、化学療法はがんの成長と拡散を遅らせる、または止めるための治療計画の一部です。
最も一般的な治療法は、ジェムシタビンとナブパクリタキセルの組み合わせ、そしてFOLFIRINOX（4種類の異なる薬の併用療法）です。ジェムシタビン/ナブパクリタキセルのレジメンの反応率は約25％、FOLFIRINOXの場合は約35％です。
1990年代後半に、ジェムシタビンが外科的に切除できない腫瘍を持つ患者や転移性疾患を持つ患者のための標準的な一次治療となりました。ナブパクリタキセルをジェムシタビンに加えたとき、生存期間はジェムシタビン単独と比較してわずか1.8ヶ月延びるに過ぎませんでした。FOLFIRINOXは、ジェムシタビン単独と比較して生存期間を4.3ヶ月延ばしました。
そのため、研究者たちは患者の生存率を高めるために、免疫療法と組み合わせた化学療法など、より良い組み合わせレジメンを探し続けています。「私たちは間違いなく、武器庫を拡大する必要があります」と、コロンビア大学ヴァゲロス医学部の医学助教授であり、コロンビア大学アーヴィング医療センターの膵臓センター共同ディレクターであるグラム・A・マンジ博士は言います。
マンジ氏は、Chemo4METPANCと呼ばれる新しい化学免疫療法のフェーズII試験を率いています。「免疫療法は単独で、または他の治療と組み合わせることで、乳がん、肺がん、その他のがんの患者の成績を向上させていますが、これまでのところ、膵がんでは効果が証明されていません。これは、私たちがまだ適切な組み合わせを見つけていないことを意味します。これは難しいのですが、不可能ではありません」と彼は説明します。
キャリアの初期に、マンジ氏は30代の妊婦で膵がんを患っている女性を見ました。利用可能な治療法の不足に驚き、より良い治療法を見つけることへの願望に火がつきました。「私たちは過去10年で長い道のりを歩んできましたが、膵がんをより治療可能にし、長期的な生存率を改善し、最終的な治療抵抗を克服するためには、まだ長い道のりがあります」と彼は言います。「これまでのところ、この試験（Chemo4METPANC）の初期結果は非常に有望であり、私たちは前進するにつれて慎重に楽観的です。患者には約束が必要なのではなく、肯定的な結果が必要です。」
■新しい組み合わせ
化学療法レジメンに免疫療法を追加することは、多くの臨床試験でテストされていますが、マンジ氏と同僚たちは、化学免疫療法中に免疫応答を同時に増幅させることで、一歩進んだことを求めています。膵がん細胞にしばしば発現するケモカイン受容体CXCR4は、抗腫瘍免疫応答を弱めるのに役立ちます。前臨床モデルでは、CXCR4のブロックがPD-1/PD-L1免疫チェックポイントの阻害と相乗効果を示すことが示されています。
マンジ氏と同僚は、進行性膵がん患者を対象とした、ジェムシタビン、パクリタキセル、PD-1阻害剤セミプリマブ（Libtayo®）、およびCXCR4阻害剤モティクサフォーティド（Aphexda®）の組み合わせをテストするChemo4METPANCパイロットフェーズII臨床試験を開始しました。このレジメンで治療された11人の患者のうち、7人が部分反応を示し、3人が安定した疾患を経験し、1人が疾患の進行を経験しました。13.4ヶ月の中央値のフォローアップ後、3人の患者が治療を続けており、中央無進行生存期間は9.6ヶ月でした。
これらのパイロットデータに基づき、Chemo4METPANCフェーズII試験はランダム化研究に改訂され、計画された登録数が30人から108人に増加しました。コロンビア大学が主催し、RegeneronおよびBioLineRxが共同でサポートするこの試験は、PD-1阻害剤および一次膵管腺癌化学療法とモティクサフォーティドを評価する最初の大規模、多施設、ランダム化研究です。2023年のアメリカ臨床腫瘍学会（ASCO）年次総会で、改訂された臨床試験デザインのポスターが発表されました。
■ベンチからベッドサイドへ
この試験の多くの前臨床作業は、マンジ氏が自分の研究室を開き、作業を続ける前に、コロンビアでケネス・オリーブ博士によって率いられた研究室で行われました。オリーブ氏の研究室では、人間で見つかる腫瘍と類似した腫瘍を発症するように遺伝的に改変されたマウスを使用して、それらの腫瘍で起こる生物学を研究者が理解できるようにしています。マンジ氏の研究室は、膵がんにおいて重要な免疫抑制経路を研究しています。
免疫療法が膵がんであまり効果的でない理由の1つは、膵腫瘍が作り出す防御による可能性があります。以前のコールドスプリングハーバー研究所（ニューヨーク州コールドスプリングハーバー）での研究では、マウスで、膵腫瘍内の特定の細胞が免疫細胞が腫瘍微小環境に入るのを防ぐサイトカインを放出することが示されました。研究者たちはまた、サイトカイン阻害剤とPD-L1阻害剤（免疫療法の一種）の治療が免疫細胞のゲートウェイを開き、わずか6日後に腫瘍が縮小することを示しました。
2013年に発表された研究は、当時コロンビアのフェローだったマンジ氏に、マウスがより長い期間治療され、ジェムシタビン（免疫調節効果が疑われる化学療法薬）を含む異なる薬物の組み合わせで治療された場合に何が起こるかを調査することを促しました。
マウスの寿命を延ばすのに役立ったのは、1つのレジメンだけでした：サイトカイン（CXCR4）阻害剤（AMD3100）、免疫療法薬（mDX400、PD-1阻害剤のマウスバージョン）、およびジェムシタビンの三重組み合わせ療法。特に効果的だった治療は、CXCR4阻害剤で始まり、「腫瘍細胞を露出させ」、その後に免疫療法を行い、化学療法を行うものでした。
「ここでの鍵は、細胞を「露出させる」ことでした」とマンジ氏は言います。「それらが隠されたままであれば、治療はほとんど何もしません。この三重組み合わせは、がん細胞を免疫系から隠しておく規制T細胞に対する、がんを殺すT細胞の比率を高めました」とマンジ氏は説明します。「本当に非常にエキサイティングでした。」
明るい未来
最近、マンジ氏は膵臓センターの共同ディレクターに任命されました。この新しい役職でのマンジ氏のビジョンは、膵がん患者に新しい治療オプションをもたらすために、TR研究を拡大および開発することです。この新しいプログラムの共同ディレクターとして、マンジ氏は膵がんにおけるベンチからベッドサイドへの研究を率いることになります。
彼は、より多くの膵がん患者が臨床試験に参加する必要性に情熱を注いでいます。「これは、患者だけでなく、研究者や医師にとっても大きな問題です」と彼は指摘します。「これが進歩を遂げる唯一の方法です。患者は本当に膵がん特有の試験に参加すべきです。そうすることで、彼らは最先端の薬から恩恵を受ける可能性があり、研究者はこれらの薬を標準療法に追加することが本当に有益かどうかを学ぶことができます。」
マンジ氏はまた、「私は実験台になりたくない」という恐怖を抱えるかもしれない一部の患者の恐怖心を克服するために、臨床試験について患者を教育する努力がさらになされることを望んでいます。「患者を教育するために私たちがやるべきことがたくさんありますが、膵がん患者をあまり治療しないかもしれない腫瘍医も同様です」と彼は言います。「これは非常に実行可能であり、多くのリソースがすでに整っています。膵がん治療は大幅に改善されるでしょう。それについて私は自信を持っています。しかし、治療を改善する唯一の方法は臨床試験を通じてです。」
Tag:チェックポイント阻害剤、化学療法、臨床試験、免疫療法、フェーズII、T細胞
（Source:Research-Let's Win Lustgarten Foundation)
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