海外ニュース：免疫療法の研究効率を高めるプラットフォーム試験

2024年3月6日

著者：エリザベス・ジャフィー博士

癌治療における次の大きな出来事について語られるとき、免疫療法は必ずリストのトップに挙げられる。

何年にもわたる限定的な成功の後、研究者たちは現在、一部の患者グループにとって最も有益と思われる免疫療法に磨きをかける態勢を整えている。例えば、免疫療法のひとつであるがんワクチンと他の免疫療法を組み合わせることで、免疫系をより活性化させ、がん細胞を認識・死滅させることができる。

その一例が、ジョンズ・ホプキンス・シドニー・キンメル癌センター、ブルームバーグ〜キンメル癌免疫療法研究所、ジョンズ・ホプキンス大学医学部（メリーランド州ボルチモア）の研究者が主導した研究である。この研究では、手術可能な膵臓癌患者を3つの免疫療法アプローチで治療した。

使用されたのは、膵癌ワクチンGVAX、免疫チェックポイント治療薬ニボルマブ、抗CD137アゴニスト抗体治療薬ウレルマブの3剤である。2023年6月にNature Communications誌に発表されたこの研究の目的は、この併用療法が腫瘍内のがんと闘うT細胞の数を増加させる上で安全で有効であるかどうか、また手術の2週間前に投与した場合に有効であるかどうかを調べることであった。この研究は、膵臓患者の手術前後の免疫療法治療を研究するために2016年に開始された進行中のプラットフォーム試験の最新版である。

 

なぜプラットフォーム試験なのか？

プラットフォーム試験は、多段階試験やマルチアーム試験と呼ばれることもあり、複数の介入を共通の対照群に対して評価する。このような試験は永続的であることもある。このプラットフォームアプローチにより、研究者は試験で得られたデータを用いて、同一試験内で膵癌の免疫療法の開発を進めることができ、潜在的な介入を迅速かつ効率的に臨床評価することができる。

「この（プラットフォーム）試験には、免疫療法を研究する上で多くの利点があります」と、試験の共著者である腫瘍学教授でジョンズ・ホプキンス・キンメル癌センター副所長のジャフィー博士は説明する。「最も重要なことのひとつは、より多くの患者にとってより良い転帰をもたらす可能性のある最良の免疫療法の組み合わせを見つけるために、多数の患者を必要としないことです。このような効率的な試験デザインは、すべての癌において重要ですが、特に膵臓癌において重要です」。

この研究はほぼ10年前のもので、1剤から始まり、2剤併用に方向転換した。その結果、免疫系が "活性化 "することがわかったが、活性化した免疫細胞を "スーパーチャージ "してがんを死滅させるためには、第3の薬剤を加える必要があるとジャフィー氏は説明する。「この（3剤併用）研究は非常に有望ですが、まだ初期段階です」と彼女は付け加えた。

 

研究の進め方

この非盲検パイロット・プラットフォーム試験には、ジョンズ・ホプキンス病院で腫瘍摘出手術を受ける予定の膵管腺癌患者が登録された。参加者はまた、膵癌の診断から5年以内に2つ目の悪性腫瘍がないこと、ECOG performance statusが0または1であること、全身性コルチコステロイドによる治療を必要とする重篤な自己免疫疾患がないことが必要であった。

3群からなる第II相試験では、患者にGVAXワクチンと低用量シクロホスファミド（A群）、GVAX、シクロホスファミド、ニボルマブ（B群）、またはGVAX、シクロホスファミド、ニボルマブ、ウレルマブ（C群）が投与された。

2022年5月25日のデータカットオフ時点で、C群の患者はA群およびB群の患者と比較して、腫瘍内のキラーT細胞（CD8+）および免疫調節因子（CD137+）のレベルが有意に増加していた。現在のエビデンスでは、癌の単剤療法またはコンボ療法において、抗CD137抗体は腫瘍微小環境の免疫サブセットを活性化または調節することができるため、抗腫瘍免疫応答を増加させることが示唆されている。

C群に参加した10人のうち、無病生存期間（治療後にがんが発見されない期間）の中央値は33.51ヵ月、死亡までの全生存期間の中央値は35.5ヵ月であった。これらは、膵がんワクチンの単独投与やニボルマブとの併用療法を試験した以前の群よりも高い値であった。このデータに基づいて、研究チームはより大規模な試験を開発中である。

研究者らは、2020年10月にウレルマブの残りの供給量が期限切れとなり、C群で治療を継続していた3人の患者がB群レジメンに移行したことを指摘した。より大規模な試験では、肝毒性を軽減するように再設計された新しい抗CD137アゴニストを使用する予定である。

 

洞察の獲得

過去数十年間、癌と免疫反応の理解において信じられないほどの進歩があった。「研究により、生命を脅かす可能性のある癌の遺伝的要因に関する洞察が深まり、技術、特に分子技術は劇的に変化しました」とジャフィー氏は言う。「現在では、遺伝子配列決定がより速く、より安価に行えるようになり、癌の原動力となっている変異をターゲットにした治療が行えるようになりました。現在では、膵臓がんは最小限の自然免疫反応しか示さないことがわかっています」。

例えば、現在進行中のプラットフォーム試験の一部である別の研究で、研究チームは、がん細胞を攻撃するために身体のT細胞を刺激することが知られている2つの治療法を、単独または組み合わせて研究した。この治療法には、抗PD-1免疫療法が含まれていた。抗PD-1免疫療法は、がん細胞ががんに対する免疫反応をオフにするために使用する免疫チェックポイントをブロックし、がんに対する免疫反応を解除するものである。もう1つの免疫療法はGVAXである。

雑誌『Cancer Cell』に掲載されたこの研究では、膵臓癌の腫瘍微小環境に2つの大きな「欠陥」があることが判明した。ひとつは、T細胞が疲弊し、まだ十分に活性化していないこと、もうひとつは、腫瘍の微小環境に浸潤する骨髄系細胞が、GVAXや抗PD-1免疫療法による治療後でさえ、膵臓がん細胞に対するT細胞の活性化を妨げていることである。この発見は、免疫療法に対する腫瘍細胞の抵抗性の原因を明らかにし、新たな治療戦略をもたらした。

ジャフィー氏は、膵臓癌や免疫療法に自然には反応しない他の癌でも、実際に進歩が見られると確信している。それは将来のことかもしれないが、彼女はまた、生存率を向上させる可能性のある治療法が、現在、一部の患者群に利用可能であることも強調している。「患者にとって、腫瘍の分子プロファイリングを行うことは非常に重要です。「2つとして同じ腫瘍はありません。PARP阻害薬やその他の標的アプローチのように、今日でも患者を助けることができるかもしれない治療があります」。

 

タグ：臨床試験、免疫療法、モノクローナル抗体、フェーズII、切除可能、ワクチン