Photo by ©AACR/Scott Morgan
Cancer Today:ワクチンが膵臓がんの治療に活路を開く
科学者たちは、膵臓がんは免疫療法に反応しないと考えていました。しかし、現在ではワクチンが免疫システムを刺激して病気に立ち向かわせることが研究で明らかになっています。
トーマス・セローナ著
2024年4月26日
ニューヨーク市のメモリアル・スローン・ケタリングがんセンターの外科腫瘍医であるヴィノッド・バラチャンダン医師は、4月7日にサンディエゴで開催された米国がん研究会議(AACR)の年次総会で、膵臓がんを対象とした個別化mRNAワクチンを試験した第I相臨床試験の結果について発表しました。
免疫療法において、腫瘍は「ホット」または「コールド」と考えることができます。「ホット」とは、腫瘍内に免疫細胞の存在を示す証拠があることを意味し、免疫療法がこの初期反応を増強できる可能性を示唆しています。一方、「コールド」とは、がんが免疫反応を促さないことを意味し、免疫療法の効果はほとんど期待できないことを示しています。膵臓がんは長い間「コールド腫瘍」と考えられており、科学者たちはワクチンがこの疾患の転帰に影響を与える可能性を疑ってきました。しかし、新たな研究により、この長年の考えは否定されつつあります。
4月7日、サンディエゴで開催された米国癌研究会議(AACR)の年次総会で、膵臓癌患者またはその発症リスクの高い人々において免疫反応を安全に刺激した3種類のワクチンに関する研究結果が発表されました。
膵臓癌のリスクが高い人々向けのワクチン
ジョンズ・ホプキンス・キンメルがんセンター(ボルチモア)の医療腫瘍学フェローであるサウラブ・ハルダー氏によると、KRAS遺伝子の突然変異は、膵臓がんの中で最も一般的な膵管腺がん(PDAC)の90%以上で発生しています。同氏とその同僚は、免疫システムにこれらの突然変異を持つ細胞を攻撃させるワクチンが、発症リスクの高い人々ががんを発症するのを防ぐのに役立つ可能性があるという仮説を立てました。
「膵臓がんは、最初の前がん細胞から発症するまでに10年以上かかることがあります」とハルダー氏は述べた。「そのため、免疫系を利用した介入戦略には、大きな可能性があるのです」
第1相臨床試験では、膵臓がんを発症するリスクが高い15人が、最も一般的な6つのKRAS変異に対する反応を誘発するように設計されたワクチンを投与されました。その後、3週間後、5週間後、13週間後に追加のワクチンを投与しました。研究者は、試験開始時とワクチン接種後17週間目に採取した血液サンプルを用いて、KRAS変異特異的T細胞の存在を測定しました。
すべての参加者がワクチンに反応しました。T細胞の量は平均12.3倍に増え、1人の参加者の免疫細胞は167倍に増加しました。12人の参加者は、6つのKRAS変異すべてに特異的なT細胞を生成しました。「今回初めて、膵臓がんを発症しやすい遺伝的素因を持つ高リスク集団において、市販の変異型KRASワクチンによる抗原特異的T細胞反応の誘導を実証しました」とハルダー氏は述べました。
現在まで、患者の誰一人として膵臓癌を発症していないとハルダー氏は報告しました。ワクチン接種から1年後、3人の被験者で追跡血液検査が行われ、KRAS変異特異的T細胞のレベルが大幅に減少していることが示されました。ハルダー氏は、これは免疫力を維持するには頻繁な追加免疫が必要であることを示唆していると述べました。患者は、注射部位の反応、悪寒、疲労、頭痛などの軽度の副作用を報告しただけでした。「これは、この種の戦略を継続的に研究し、将来的に臨床現場に導入できる可能性があるという概念実証となります」とハルダー氏は語りました。
膵臓がん患者に対する術前ワクチン
別の既製ワクチンが、膵臓がんと診断された患者のT細胞反応を引き起こしました。
ジョンズ・ホプキンス・キンメルがんセンターの腫瘍内科フェローで、この研究の著者でもあるアリエル・アーマン氏によると、ワクチンGVAXは手術前に投与すると、膵臓がん細胞を標的とした免疫反応を引き起こすことが証明されています。
第1相臨床試験では、I期からIII期の膵臓がん患者9人が、定位放射線療法を併用または非併用で標準治療の化学療法を受け、その後、免疫療法薬GVAX、免疫チェックポイント阻害薬キイトルーダ(ペムブロリズマブ)、CSF1R阻害薬の2サイクルを受けました。その後、参加者は腫瘍を切除する手術を受け、任意で化学療法とワクチン、キイトルーダ、CSF1R阻害薬の4サイクルを追加しました。その後、患者に病気の兆候が見られなかった場合、3週間ごとにキイトルーダを投与し、GVAXワクチンは6か月ごとに1年間投与しました。
この治療により、7人の参加者に病理学的反応が認められ、そのうち1人は完全寛解(がんの兆候が全く認められない状態)を示しました。無病生存期間の中央値は12.6カ月、全生存期間の中央値は20.4カ月でした。生検が分析された8人の患者のうち、6人の免疫細胞が80%以上増加しました。参加者は、軽度の注射部位反応や発熱に加え、重度の副作用として下痢と発疹をわずか2例報告したのみでした。
「ここで見られたトリプル療法の免疫学的効果は、膵臓がんにおいてワクチンと骨髄標的薬剤の併用をさらに研究する価値があることを裏付けています」とUrman氏は述べました。
再発を減らすための術後個別化ワクチン
3つ目のワクチンは、膵臓がんの治療を受けた人々の再発を防ぐために、COVID-19ワクチンで普及した技術を使用しています。
がん細胞には、健康な細胞には存在しないが、がん細胞には存在するタンパク質であるネオ抗原が生成されるため、がんワクチンにとって格好の標的となります。mRNAワクチンを使用することで、患者の免疫システムが特定のネオ抗原を脅威として認識するように訓練されます。研究者らは、各患者の腫瘍が発現する特定のネオ抗原に個別化したmRNAワクチンを開発しました。
2023年のAACR年次総会で発表され、2023年6月に『Nature』誌に掲載された第I相臨床試験では、膵臓がん患者16人が、がんを除去する手術を受けました。この腫瘍組織を配列決定して、各患者のがんに特有のネオ抗原を特定し、最大20個のネオ抗原を認識できるワクチンが作成されました。参加者は免疫チェックポイント阻害剤テセントリク(アテゾリズマブ)を投与され、その後、ワクチンを週1回8回投与し、2週間サイクルの化学療法を12回行い、その後、追加免疫が行なわれました。
参加者の半数は膵臓がん特異的T細胞のレベルが上昇しました。「初期の結果から、ワクチンの免疫は遅延再発と相関することが示唆されました」と、ニューヨーク市のメモリアル・スローン・ケタリングがんセンターの外科腫瘍医で、この臨床試験の主任研究員であるビノッド・バラチャンダラン医師は述べています。
バラチャンダラン医師は、3年間の追跡調査データも発表し、免疫細胞のレベルが上昇した8人の患者は、反応を示さなかった患者よりも有意に長い無再発生存期間を維持し続けたことが判明しました。免疫活性を示した患者のうち2人は再発し、そのうち1人は死亡しました。この2人の患者は、反応を示した8人の患者の中でワクチン誘発性T細胞が最も少なかった患者でした。
さらに、血液分析により、研究者らはワクチン接種により生成された免疫細胞の寿命を推定しました。T細胞の推定中央値寿命は1年でしたが、追加接種により6年に延びました。約20%の細胞は推定寿命が10年以上でした。
ワクチン、Tecentriq、および化学療法の併用と化学療法単独を比較する第II相臨床試験が進行中です。「現在、これは、さまざまな種類の癌を対象にアジュバント・ネオアンチゲン・ワクチンをさらに広く試験する取り組みを拡大するのに十分な根拠であると確信しています」とバラチャンダラン医師は述べました。
トーマス・セローナ氏はCancer Today誌の編集者です。
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