PanCAN最高科学責任者アンナ・バーケンブライト医師（左）と患者団体KRASキッカーズ創設者テリー・コノラン氏
海外ニュース：第５回RASイニシアチブ・シンポジウムについて
著者 アリスン・ローゼンツヴァイク
2024年11月11日
何十年もの間、がん研究コミュニティが直面する最大の課題のひとつは、ヒトのがんにおいて最も一般的な癌遺伝子であるRASを治療の標的とすることでした。 癌遺伝子とは、通常は健康な細胞に存在するタンパク質をコードする遺伝子であり、突然変異やその他の変化が生じると、細胞が癌化する原因となります。固形腫瘍の約30%がRAS変異を発現しており、膵臓腫瘍の95%は、KRASとして知られる特定のRAS変異によって引き起こされていると考えられています。
40年以上前に発見された後、RASは「治療不可能」と考えられてきました。なぜなら、研究者はタンパク質の構造を破壊する方法や、変異型を選択的に攻撃する方法を見つけ出すことができなかったからです。
しかしここ数年で、状況は大きく変わりました。
今年、PanCAN最高科学・医療責任者のアンナ・バーケンブライト医師（MD、MMSc）は、米国国立がん研究所（NCI）RASイニシアティブが主催する第5回RASイニシアティブシンポジウム（10月8日～10日、メリーランド州フレデリック）に出席しました。RASを標的とする試みが長年成功しなかった後、現在では、RASを標的とする多くの治験薬が前臨床および臨床開発段階にあります。また、肺がん患者におけるKRAS G12Cとして知られる特定のKRAS変異サブセットを標的とするFDA承認薬は2種類あります。
「このような権威ある会議に出席し、PanCANの資金援助について言及したスライドやポスター発表を見るのは、私にとって非常に刺激的です」とバーケンブライト博士は語りました。「PanCANが研究および臨床分野に与えた影響は計り知れません。そして、効果的なRAS標的療法の開発を阻む障壁を克服し始めた今、私たちは転換期を迎えているのです。
■RASシンポジウムのニュースと最新情報
肺がん治療薬として承認された KRAS G12C を標的とする薬剤に関する最新情報が発表され、そのうちの1つは結腸直腸がんの併用療法としても承認されています。まれなケースですが、KRAS G12C を発現する膵臓がん患者の一部にも、これらの薬剤に対する予備的な良好な反応が見られています。また、科学および臨床開発中の多くの薬剤が、KRASのさらなる特定の変異を標的とするもの、あるいはすべてのKRAS変異を標的とするもの、さらにはすべてのRAS変異を標的とするものとなるよう設計されていることについても議論されました。
膵臓腫瘍でより頻繁に発生するKRAS変異を標的とすることを目的とした試験薬を検証する複数の臨床試験が現在進行中です。膵臓がんを対象としたRAS阻害剤の第1相臨床試験が2024年10月に患者登録を開始しました。RASolute 302と呼ばれるこの臨床試験では、以前に治療を受けたことのある転移性膵管腺がん患者を対象に、RAS標的療法（RMC-6236）の試験が行われています（Clinicaltrials.gov NCT06625320）。研究者や臨床医は、さまざまなRAS標的薬に関するデータを収集し続けていますが、同時に、これらの試験的治療に対する耐性を予測し克服するための戦略も検討してます。
会議のポスター発表者の中には、PanCANの助成金受給者であるアーロン・ホッブス博士 と キルステン・ブライアント博士が含まれていました。 両名は、チャニング・ダー博士の指導の下で研究を行いました。 ダー博士はPanCANの助成金を複数回受賞しており、科学・医療諮問委員会の名誉会員でもあります。 ダー博士はRASの初期発見に関与し、それ以来、この分野で画期的な発見を続けています。
ホッブズ博士のポスターでは、あまり研究されていない変異型KRASであるG12Rに関する説得力のあるPanCAN助成金による成果が発表されました。 これまでは、異なる変異型KRASは細胞内で同様の挙動を示すと考えられていましたが、ホッブズ博士と彼のチームは、KRAS G12R変異から生じるシグナル伝達は、KRAS G12Dのようなより一般的な変異とは異なることを示しました。この情報は、患者の腫瘍の生物学的な特性に基づいて個別化された治療アプローチを導くのに役立つ可能性があります。
また、ブライアント博士は、現在進行中のPanCAN Therapeutic Accelerator Awardの助成金によるプロジェクトで、変異型KRASによって直接活性化されるタンパク質の活動を阻害することに着目したデータを紹介しました。PanCANの初期のTherapeutic Accelerator AwardがVerastem Oncologyに授与され、初期段階の臨床試験が開始されたのに並行して、Collaborative working groupは、臨床試験と並行して行われるトランスレーショナルリサーチの新しいアプローチであり、ある患者には治療が有効で、別の患者には有効でない理由をリアルタイムで特定し、新しい併用療法を考案するものです。
全体として、シンポジウムでは、さまざまなRAS変異と耐性メカニズムの違いに関する新たな理解が強調され、耐性を克服し予防するための併用療法を裏付けるデータも共有されたと、バーケンブライト博士は述べました。
RASイニシアチブは、RASを標的とする戦略を理解し考案するための研究スペース、資金、そして協調的かつ協働的な取り組みを確立するために、2013年に米国国立がん研究所（NCI）によってフレデリック国立研究所で立ち上げられました。PanCANと私たちの素晴らしい支援者たちが先導した難治性がん研究法の可決により、NCIは科学的枠組みを考案し、膵臓がん患者の治療成績を向上させるための4つの主要な重点分野を定義しました。重点分野のひとつが KRAS であり、これが RAS イニシアティブの設立と RAS への取り組みの再開につながりました。
RAS イニシアティブ・シンポジウムで、バーケンブライト博士は、NCI の所長であるW. キムリン・ラスメル 医学博士と副所長であるダグラス・R・ローウィ 医学博士からそれぞれ話を聞いたことを共有しました。彼らは、ノーベル賞受賞者で当時NCI所長であったハロルド・バーマス医師のアイデアによりRASイニシアティブが発足したこと、そして、元PanCAN助成金の受賞者で名誉科学・医学諮問委員会メンバーであるフランク・マコーミック博士のリーダーシップの下で進展したことを語りました。
長年にわたり、PanCANはRASイニシアチブと提携し、学術機関とNCIのRASイニシアチブとの連携を促進し、フレデリック国立研究所を訪問し、KRAS分野のリーダーから指導を受ける機会を若手研究者に提供するために、KRASフェローシップおよびトラベル奨学金を数件授与しました。
RASイニシアティブの設立とほぼ同時期に、カリフォルニア大学サンフランシスコ校の研究チームがKRAS G12C変異を標的とする戦略を特定しました。FDAが承認した2種類のKRAS G12C標的薬は、この科学的洞察に基づいて開発されました。膵臓がん患者は、PanCANの「Know Your Tumor®」精密医療サービスを通じて無料で提供されるバイオマーカー検査により、腫瘍にKRAS変異があるかどうか、また腫瘍生物学のその他の特徴について知ることができます。
「膵臓がん患者全員が、腫瘍の位置だけでなく、遺伝学、生物学、その他の特性に基づいて治療法を決定する精密医療アプローチで治療される世界に近づいています」とバーケンブライト博士は述べました。
「RASを標的とした治療法が臨床現場に登場することは、膵臓がん患者の治療に革命をもたらす可能性を秘めています。臨床試験の結果が楽しみでなりません。また、PanCANが科学的研究や臨床研究を支援し、より効果的な治療法をより迅速に患者に提供できるようになることを期待しています。
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編集注：RAS標的療法（RMC-6236）の臨床試験（Clinicaltrials.govより引用）
転移性膵管腺がん（PDAC）患者を対象としたRMC-6236の第3相試験（RASolute 302）の目的は、標準治療（SOC）と比較した新規RAS（ON）阻害剤の安全性および有効性を評価することです。これは、グローバルで無作為化されたオープンラベルの第3相試験であり、5-フルオロウラシル（5-FU）ベースまたはゲムシタビンベースのレジメンによるファーストライン治療歴のある転移性膵臓がん患者を対象に、治験医師選択の標準治療化学療法と比較して、RMC-6236による治療が無増悪生存期間（PFS）または全生存期間（OS）を改善するかどうかを評価することを目的としています。患者は1:1の割合で無作為に割り付けられ、RMC-6236（アームA）または治験責任医師が選択した標準治療化学療法（アームB）を受けます。
Source:
https://pancan.org/news/latest-news-from-the-ras-initiative-symposium/
https://ncifrederick.cancer.gov/events/conferences/fifth-ras-initiative-symposium
