海外ニュース：膵臓がんの転移を促すものは何か？

2024年12月18日

ジーナ・ラジドロ博士　著者

■がん細胞は独自のルールに従って増殖する

がんはそれぞれ異なるが、細胞には共通の目標がある。それは、容赦なく増殖し分裂することだ。これらの細胞の一部は、最終的に転移し、例えば膵臓を離れ、肝臓などの別の臓器に広がる。
転移、つまり癌の拡散は非常に複雑だ。この拡散を促す複雑なメカニズムについて、研究者たちはまだ学ぶ必要がある。2023年9月に学術誌『Cell Reports』で発表された研究では、ミネソタ州ロチェスターのメイヨー・クリニックの科学者たちが、膵臓癌細胞の成長を促すDOCK8と呼ばれる細胞シグナル伝達タンパク質を特定することで、一歩近づいた可能性があります。このシグナル伝達タンパク質が最終的に治療の標的となる可能性があることが期待されている。
メイヨーの研究室で、本研究の上席著者であるジーナ・ラジドロ博士は、細胞生物学と生化学の両方の戦略を用いて、腫瘍細胞の浸潤と移動のメカニズムを調査している。「私たちは、移動と転移に関して何が起こっているのかを根本的に理解する必要があります。そして、答えが少ないままの疑問がまだ多く残されています」と彼女は言う。ラジドロ氏はメイヨークリニックの転移細胞生物学研究所を率いています。「がんによる死亡のほとんどは転移に関連していますが、そのプロセスを抑制する薬剤は1つも使用されていません。私たちはそれを変えたいと考えていますが、そのためにはまず、そのプロセス全体をよりよく理解する必要があります。」

■未解決の疑問

確かに、転移プロセスがこれほどまでに強力である理由については、未だ解明されていない疑問が数多く残されている。例えば、転移がいつ、どこで起こるのかを正確に特定する方法や、癌細胞の拡散を可能にする特定の分子変化をよりよく理解する方法を科学者たちはまだ学ばなければならないとラジドロ氏は説明する。
「研究のもう一つの分野は、微小環境の役割とそれが転移の成長をどのように支えるかについて、より深く理解することです。膵臓がんは治療が非常に難しい病気であり、早期発見が不可欠であることは明らかです。しかし、現在でもほとんどの患者は病気が後期になってから診断されており、それによって治療はさらに困難になっています。ですから、転移の基本的な生物学について何らかの手がかりを見つけることができれば、潜在的なターゲットを見つけることができるかもしれません。そうなれば、患者にとって本当に大きな変化をもたらすでしょう。」とラジドロ氏は語る。

■転移における細胞シグナル伝達タンパク質としてのDOCK8

膵臓がんは、栄養素が乏しく過酷な環境で増殖することが知られている。 その細胞は、分泌タンパク質と間質と呼ばれる非がん細胞から成る、緻密な網目状のネットワークで囲まれた微小環境で増殖する。 血流は制限されており、その制限により、がん細胞は栄養素へのアクセスが限られている。 しかし、膵臓がんは依然として驚異的な速さで増殖し、広がる。
他の癌細胞と同様に、膵臓癌細胞はエネルギー需要を満たすために代謝経路を再構築する。癌細胞がこの作業を達成する一つの方法は、代謝経路を乗っ取ることである。癌細胞の標的は、リソソームと呼ばれる小さな膜結合小器官だ。これらの小器官には、様々な細胞プロセスに関与する消化酵素が含まれている。余分な細胞部分や老朽化した細胞部分を分解し、シグナルを中和したり、栄養環境を感知したりするために使用されることもある。
「ある意味、膵臓がん細胞はリソソームを乗っ取っているのです。通常、リソソームは細胞の胃のような働きをしています」とラジドロ氏は説明する。「リソソーム内の消化酵素は、細胞の成長を促すタンパク質、脂質、栄養素を分解します。リソソームの活性が亢進していることは、いくつかのタイプの癌の重要な指標であることを示す研究結果が数多く発表されています。」
ラジドロ氏と彼女のチーム（筆頭著者であるオマール・グティエレス・ルイス博士を含む）は、膵臓がんの90%以上に存在する癌遺伝子KRASの突然変異によって引き起こされた膵臓がん細胞のリソソームを調査した。 まず、突然変異したKRASを発現する膵臓がん細胞のリソソームと、正常なKRASを持つ細胞のリソソームを比較した。膵臓がん細胞のリソソーム表面で変化が認められた52種類のタンパク質のうち、1つのタンパク質が彼らの注目を集めた。そのタンパク質は、細胞質分裂の仲介因子8（Dedicator of cytokinesis 8）または、より簡単にDOCK8と呼ばれている。
「DOCK8は、私たちの免疫細胞で最もよく研究されています」とラジドロ氏は説明する。「その役割の1つは、免疫細胞が標的に到達するための道を確保することで、感染と戦う免疫細胞を助けることです。しかし、DOCK8は膵臓がん細胞のリソソームにも存在することが判明しました。 膵臓がん細胞をさらに詳しく調べたところ、DOCK8がリソソームを利用してがん細胞周辺の細胞外環境を分解し、がん細胞の拡散を助けることが分かりました。」とラジドロ氏は語る。「私たちは、細胞シグナル伝達センターから得た膵臓がん細胞の画像や動画を研究しました。 免疫反応におけるDOCK8の役割とよく似ていることに、非常に驚きました」と彼女は付け加えた。
DOCK8が腫瘍の進行に関与していることを確認するため、研究チームはCRISPR技術を用いて前臨床モデルにおける膵臓がん細胞を除去した。 その結果、DOCK8が欠乏したリソソームは動きが遅く、腫瘍の成長が遅くなり、転移が減少することが分かった。 臨床モデルでは、研究者は、研究対象となった細胞を持つ膵臓がん患者の約20パーセントにDOCK8が存在していることを発見した。

■次のステップ

現在、DOCK8を阻害する薬剤は存在しないが、臨床戦略や膵臓がんのような疾患に対する理解はすべて、発見科学から生まれている。「現在ある薬剤や治療法は、すべてまず研究室で始まりました。DOCK8が答えになる可能性もありますし、そうでない可能性もあります。しかし、さらに調査する必要があります。」とラジドロ氏は言う。
ラジドロ氏は膵臓がんの研究に約16年間携わっている。同氏は、この疾患の最近の進歩に勇気づけられている。「私が研究を始めた頃は、KRASを標的とできるとは考えられていませんでした。KRASは『治療不可能』と考えられていたのです」と同氏は指摘する。「しかし今ではKRAS阻害剤があります。長い道のりになるでしょうが、転移も標的とできると期待しています。」

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（Source:Survivor Story-Let's Win Lustgarten Foundation)

＜免責事項＞この医療記事は、米国の膵臓がんに関する最新の研究ニュースを紹介する目的で書かれています。特定の治療法や薬の使用を推奨するものではありません。ご自身の病状については、担当医とよく話し合ってください。このウェブサイトの情報を利用して生じた結果についてPanCANJapanは一切責任を負うことができませんのでご了承ください