Semaphorin 4Dによる抗体遮断は、腫瘍への免疫反応を促進し、他の免疫調整療法への反応を向上する

Elizabeth E. Evans, Alan S. Jonason Jr, Holm Bussler, Sebold Torno, Janaki Veeraraghavan, et al
DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-14-0171 Published June 2015

【背景】

腫瘍の増殖は、腫瘍微小環境（TME）を構成する増殖腫瘍細胞、免疫細胞および間質を含む複雑な生態系内の動的相互作用に依存する（TME;参考文献1,2）。効果的な免疫療法は、長期的に腫瘍退行を促進し、生存を延長するために免疫系を利用できるという証拠がますます増えている。新生腫瘍細胞を溶解するために、白血球は抗原提示細胞（APC）によって活性化され、腫瘍微小環境（TME）内に誘発される逃避機構を回避しながら腫瘍微小環境（TME）への侵入を獲得しなければならない。反発性タンパク質およびアネルギー性シグナルを含むこのような脱出機序は、腫瘍微小環境（TME）の構造とともに、T細胞の移動および活性化を調節する。集中したTh1細胞傷害性T細胞（CTL）の中心核への免疫浸潤およびヒト大腸腫瘍の浸潤性マージン（「immunoscore」とみなされる）は良好な臨床アウトカムと相関している（3-5）。しかしながら、これらのエフェクターの腫瘍微小環境（TME）への侵入はしばしば制限される（1,6）。 腫瘍微小環境（TME）への免疫浸潤の増加は、より効果的な抗腫瘍応答を可能にし得る。（編集注：腫瘍浸潤T細胞の評価により得られる「Immunoscore」は、大腸がん再発リスクの推定において信頼性が高いことが示唆された。　Lancet　May, 2018）

セマフォリンは、もともと、免疫、内皮および腫瘍細胞に細胞骨格変化を誘導し、TMEにおけるそれらの移動（8-10）を誘導する軸索誘導因子（7）として定義される可溶性および膜貫通タンパク質のファミリーからなる。例えば、Sema3aおよびNeuropilin-1の関連は、低酸素領域における腫瘍関連マクロファージ（TAM）の動きを制御することが報告されている（11）。ここでは、セマフォリン4D（SEMA4D、CD100）による白血球浸潤および腫瘍増殖の調節のための新規な役割を記載する。

【考察】
これらのデータは、浸潤性腫瘍縁部でのSEMA4D発現が、免疫浸潤に対する障壁を作り、調節性細胞およびエフェクター免疫細胞およびシグナルのバランスを偏らせることを実証する。事実、抗体媒介性SEMA4D遮断は、腫瘍への「ゲートを開く」ことを可能にし、バランスを腫瘍内の抗腫瘍性免疫活性にシフトさせる。 2つの腫瘍モデルにおいて、本研究者らは、MAb67媒介性腫瘍拒絶反応を記載し、これは、TMEにおける免疫活性の増加に対応する。抗SEMA4D治療は、耐久性回帰、原発性再増殖の欠如、または腫瘍拒絶反応後17週間までの転移および同一であるが異なる腫瘍ではない再発に対する耐性によって示されるように、免疫記憶による弾力性の抗腫瘍応答を誘発する。 SEMA4D遮断は、耐久性腫瘍拒絶を促進するための新規な免疫調節機構を表す。

白血球浸潤を増強するSEMA4D遮断の能力は、SEMA4DおよびSEMA3Aが、単球およびB細胞の自発的およびケモカイン誘導性遊走を阻害し得るという報告と一致する（12）。異なる腫瘍モデルにおけるTIL補充を制御する正確な分子メカニズムは決定されていないが、（i）リンパ球移動の阻害（12）、（ii）間質成分の調節および線維性「創傷」を含むSEMA4Dについてのいくつかの報告された活性によって説明され得る（iv）ERBB2およびMETを含む受容体チロシンキナーゼとのPLXNB1の会合（26）、（iii）血管外遊出および/または血管新生を制御する内皮細胞上のSEMA4D-PLXNB1-RhoAシグナル伝達軸（41） 、42）、腫瘍の生存に影響を与え、おそらく腫瘍の免疫原性を増加させる。

SEMA4Dの遮断後、我々は、未成熟単球の腫瘍への動員を増強し得るMCP-1のレベルを有意に低下させたが、微小環境に依存してTAMに分化することが観察された（43）。我々はまた、CD206 + M2表現型への分極を促進し、TME内のCD86の発現を減少させることができるIL10に対するSEMA4D媒介効果を観察した（35）。実際、IL10におけるMAb67誘導性の減少と共に、活性化CD86 + APCの増加が観察され、SEMA4D遮断後のCD11b + Gr1 + MDSCおよびCD206 + M2マクロファージの密度の低下が観察された。腫瘍関連M2マクロファージは、腫瘍増殖を促進するためにリンパ球と相互作用することができる;例えば、TAMはCD4 + Tregの流入を調節し、いくつかのメカニズムを介して細胞傷害性CD8 + T細胞応答を阻害することができる（44）。 MCP-1およびIL10はまた、Teff：Treg比に影響を及ぼし、IFNγ産生を低下させる（45,46）。これらの抑制シグナルを減少させることにより、機能的な腫瘍特異的IFNγ分泌性CD8 +細胞傷害性T細胞への重要な移行およびTeffとTregsの比の増加が明らかになった。 T細胞活性の増加はまた、腫瘍抗原を交差提示し、腫瘍特異的T細胞を局所的に活性化する強力なAPCであるCD11c + F4 / 80 + APCの頻度増加と相関した（47）。 CD8 +およびTh1サイトカイン分泌細胞の協調浸潤は、SEMA4D抗体遮断が免疫染色を増加させることを示唆している。

抗SEMA4DがTMEへの免疫浸潤を促進するという観察は、この治療薬が他の免疫調節療法と相乗作用して作用する可能性があることを示唆した。実際、抗SEMA4Dは、多様な作用様式によって抗腫瘍免疫応答を促進すると報告されているいくつかの療法の活性を増強した。抗SEMA4Dと抗CTLA-4との組み合わせが、別の免疫チェックポイント遮断阻害剤、抗PD-1との併用よりも有効であることが判明した。

CTLA-4およびPD-1の両方が活性化T細胞上でアップレギュレートされ、T細胞の低反応性を促進する。しかし、各々は、免疫応答を調節する際に非冗長な役割を果たす。 CTLA-4は、対応するリガンドであるCD80（B7-1）およびCD86（B7-2）が高度に発現するリンパ節の排液中のナイーブT細胞および記憶T細胞の初期活性化を減弱する中枢的役割を果たす。対照的に、PD-1は、主に、局所的に誘導されるPD-L1およびPD-L2とのその相互作用を介して、組織におけるT細胞活性を調節することに関与する。

抗CTLA-4は、同族リガンドB7-1およびB7-2の存在下でリンパ節を流出させる際に腫瘍特異的T細胞のより大きな拡大を可能にするので、抗SEMA4D抗体は相乗的に作用してこれらの拡大T細胞の浸潤を促進する腫瘍。

対照的に、抗PD-1が、腫瘍によって発現されたPD-L1が既に腫瘍環境に浸透している腫瘍特異的T細胞を不活性化することを防止する限り（48）、抗SEMA4Dが腫瘍浸潤を促進するという追加の利点は、より限定されている。

共刺激因子および癌ワクチンのような末梢における抗腫瘍免疫応答を活性化する他の免疫療法介入はまた、抗SEMA4D治療と組み合わせることによって免疫障壁の破壊から恩恵を受けることができ、さらなる研究が必要である。

Tubo.A5モデルでは、抗SEMA4D治療の強力な単一薬剤有効性は、Colon26モデルにおける併用療法の必要性と対照的である。 Tubo.A5は、Colon26と異なり、PLXNB1とERBB2の両方を発現する。 SEMA4DによるPLXNB1の架橋はERBB2をトランス活性化することが報告されており、ERBB2シグナル伝達経路はPLXNB1を通過しなければならないことが最近報告されている（42）。抗SEMA4Dによるこの発癌経路への干渉は、腫瘍免疫原性を増加させるか、または有効な免疫応答が誘発されるのに十分な長さの攻撃的腫瘍表現型の発達を遅らせることによって、この抗体の独立した免疫学的活性を十分に増強し得る。 Tubo.A5モデルにおけるMAb67による腫瘍増殖阻害の特異的メカニズムは現在調査中である。

抗CTLA-4による処置が腫瘍特異的脾臓を増加させることが示された場合でも、抗SEMA4D抗体処置の効果は、TILにおけるT細胞活性の変化によって証明されるように、TMEに局在するようであるT細胞が含まれる。これは、SEMA4Dが体全体のほとんどの免疫細胞上で発現するが、毒性を引き起こす可能性のある全身免疫調節効果を生じるのではなく、腫瘍内で局所的に作用することを示唆しているため重要である。

抗SEMA4D抗体処置はSEMA4D +末梢血単核細胞を効果的に飽和させるが、周辺のペプチド特異的T細胞または抗体応答に有意に影響を与えず、ウイルスクリアランスを妨げないことを他の場所で決定し報告している（49）。これは、開発初期のSEMA4Dの遺伝学的切除とは対照的であり、これは免疫学的欠陥を引き起こすことが報告されている（30）。

抗SEMA4Dの局在化効果の簡単な説明は、腫瘍において確立されたSEMA4D勾配がほとんどの正常組織において複製されないことでもあり得るが、これにはさらに調査が必要である。 SEMA4D遮断による全身免疫効果の欠如は、げっ歯類およびサルにおける6ヶ月間の高用量非臨床毒性およびヒト化抗SEMA4D抗体であるVX15 / MAb2503（50）で判明した。

SEMA4D遮断は、新規で独立した作用機序を有する免疫療法の選択肢を表す（補足図S8）。 CTLA-4およびPD-1を標的とするものを含む他の免疫療法剤は、いくつかの癌で使える非常に有効な治療選択肢であることが証明され、完全で耐久性のある応答をもたらすことが示された。ここに示されるように、抗SEMA4D療法はまた、Tubo.A5のような免疫チェックポイント遮断に応答しない、いくつかの腫瘍において有効であり得ること、そして重要なことに、チェックポイント遮断などの負のフィードバックを低減する免疫療法と相乗的に、免疫原性細胞死を誘発する共刺激活性、ワクチン、または化学療法などの免疫応答を増強することができることである。

ここに報告された実験の結果は、抗SEMA4D抗体が有意に耐久性のある抗腫瘍免疫応答を誘導する能力があることを実証した。固形腫瘍患者におけるヒト化抗SEMA4D抗体であるVX15 / 2503の第I相臨床試験が開始された。この臨床試験の結果は他の場所で報告される。

 

Source: DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-14-0171 Published June 2015

 

Resource: AACR Cancer Immunol Res; 3(6); 689–701. ©2015 AACR.