海外ニュース：免疫療法に対する反応のバイオマーカーとしての腫瘍遺伝子変異量（TMB）
2018年8月10日
著者: Yanis Boumber et al.
腫瘍は、細胞死を促進する可能性があるさまざまなT細胞の細胞傷害性経路を不活性化することによって免疫監視を回避する（1-3）。CTLA-4およびPD-1は、主に細胞傷害性Tリンパ球に発現している。対照的に、PD-L1は、抗原提示リンパ系および非リンパ系組織、腫瘍細胞、およびウイルス感染細胞に発現している。標的細胞で発現されたPD-L1はPD-1と結合し、標的細胞に対する細胞傷害性T細胞の作用を直接阻害する（4）。同様に、抗原提示細胞（APC）上に発現するB7-1（CD80）/ B7-2（CD86）によるCTLA-4への結合は、T細胞活性化をブロックする別の重要な阻害チェックポイントシグナルを提供し（1）、腫瘍生存の一因となる。
PD-1 / PD-L1およびCTLA-4 / B7の相互作用を標的とし、それらを破壊する免疫療法チェックポイント阻害剤の臨床開発は、近年、非小細胞肺癌（NSCLC）を含む固形腫瘍の治療アプローチを変革した。これらの治療法はまた、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）のような典型的には治療抵抗性の高い腫瘍においても有望であることを示している。今日までにSCLCで最も徹底的に評価されている薬物には、ニボルマブ、およびPD-1を標的とするペンブロリズマブ、およびCTLA-4タンパク質を標的とするイピリムマブが含まれる。多くのSCLC患者がPD-1またはPD-L1に対する単剤療法に反応しないとしても、これらの薬剤はCTLA-4阻害剤と組み合わせるとより効果的である。
ペンブロリズマブは、Keynote-10試験に基づいて、第二選択療法でPD-L1陽性腫瘍を有するNSCLC患者（免疫組織化学による腫瘍塊中の細胞の1％以上のシグナル）に対して最初に承認された。最近になって、無作為化試験での化学療法のプラチナダブレットに対する優位性に基づき、第一選択療法として進行性で高いPD-L1発現（＞ 50％の細胞がPD-L1陽性であると定義される）のある患者に承認された。これら２つの重要な研究は、進行ＮＳＣＬＣにおける重要なバイオマーカーとしてＰＤ − Ｌ１を確立した。ごく最近になって、腫瘍遺伝子変異量（TMB）は、NSCLCにおけるペムブロリズマブのより高い有効性と関連している（11）。 ＴＭＢは典型的にはより高い新抗原負荷を示すことから、免疫反応を刺激することができる抗原が腫瘍細胞表面上に発現し、そして細胞傷害性Ｔ細胞により認識され得る、より高い機会となる（図１）。TMBはPD-L1発現とは無関係に強力なバイオマーカーであることがランダム化された臨床試験で最近確認された。それは単剤PD-1阻害剤ニボルマブで治療されたNSCLC患者、およびニボルマブおよびイピリムマブというPD-1とCTLA-4阻害剤を組み合わせた臨床試験においても確認された。
SCLCに対する免疫療法の開発はNSCLCに対するそれより遅れており、この疾患における免疫療法の有効性はNSCLCよりも低いように思われる。 PD-L1などの免疫チェックポイントリガンドが内因性の抗腫瘍免疫応答に応答して腫瘍に誘導される適応免疫抵抗の概念は、宿主、がん患者に抗腫瘍免疫応答が先に存在する場合にのみ単独療法としてのPD-1経路遮断が成功することを示唆する。したがって、単剤チェックポイント阻害剤による免疫療法に反応しないSCLC患者はPD-L1発現が低く、既存の抗腫瘍T細胞反応が欠如していると考えられる。この考えに基づいて、ニボルマブとイピリムマブの併用がFDAで転移性黒色腫について2015年に承認されているという観察と一致して、いくつかの腫瘍タイプに対するより効果的なアプローチはPD-1およびCTLA-4阻害剤の併用であろうと提案されている。 さらに、中リスクおよび高リスクの転移性腎細胞癌およびミスマッチ修復（MMR）欠損大腸癌（2018年）にもニボルマブとイピリムマブの併用がFDA承認された。この併用療法は現在、他の多くの腫瘍タイプにわたって活発に研究されている。ニボルマブとイピリムマブが異なる作用機序を有するという事実は、それらの相乗効果を説明する。ニボルマブはPD-L1経路を遮断することによって、イピリムマブは主に腫瘍細胞と細胞傷害性CD8 + T細胞の他のAPC（樹状細胞、マクロファージまたはB細胞）との相互作用をブロックし、遮断する
（編集注：省略）
Hellmannらによる重要な2018年の研究において、詳細なバイオマーカー分析がES-SCLC患者401人のうち211人（53％）に対して行われた。 これらの患者は、Checkmate 032研究において、2ライン以上の治療後に進行したことから、ニボルマブまたはニボルマブ+イピリムマブで治療された。全エクソームシークエンシング（WES）によって決定されるように、69人（27％）がTMB－High高（腫瘍あたり248以上の突然変異がある）であり、一方73％がLow低またはMedium中程度のTMBを有していた。 WESの結果は、FoundationOne 315遺伝子セットのより小さなサブセットのin silico分析とよく相関しており、FoundationOne CDxアッセイがTMBの日常的に臨床現場での検査に使用できることを示唆している。驚くべきことに、TMB高値患者のうち、1年の全生存期間（OS）はニボルマブで治療された患者で35％、ニボルマブとイピリムマブで治療された患者で62％であった。これらの結果は、これらの重度に前治療された攻撃的な疾患を有する患者の間で非常に有望であり、ニボルマブ+/-イピリムマブを投与された低/中程度のTMB患者の数値20-26％OSを上回った。 TMBとは対照的に、PD-L1は12％の患者で陽性であり、反応を予測するものではなかった。
この研究からいくつかの結論を下すことができる。まず第一に、結果はTMBが転移性SCLCにおけるチェックポイント免疫療法のための強力な予測バイオマーカーであり、そしてこの疾患における免疫チェックポイント遮断（ICB）のための最初の信頼できる組織ベースのバイオマーカーであることを示唆している。第二に、SCLC患者、そして特に全SCLCの約1/4を占める高TMB集団は、明らかにイピリムマブ治療の有無にかかわらずニボルマブから長期的な利益を得ることができる。併用療法は強力な相乗作用を示し、1年間の追跡調査で報告されているニボルマブよりも有望であり、数値的に優れているように見え、数十年でこの攻撃的な疾患における最初の大きな進歩を表している。
TMBを日常の臨床診療バイオマーカーとして採用する前に、未解決の問題がいくつか残っている。 SCLC患者の多くは日常的に少量の細胞診サンプル生検しか受けていないため、組織取得はTMB評価にとって問題となる可能性が高い。したがって、SCLC患者に対するこのアプローチの変更は、コア生検を必要とし、大多数の患者に対して日常的なTMB検査を実施するために必要である。これらの収量結果が日常の臨床診療に適しているかどうかを判断するために、FoundationOne CDxまたは同様のパネルまたはプラットフォームを使用した将来の研究が必要です。これにより、WESを通常のTMBに置き換えることができる。
誰が最適な恩恵を受けるかを識別するために、SCLCに特有のTMBカットオフ値を明確にすることが重要になる。最後に、SCLC患者における他の進行中および将来の予定されている研究における予測バイオマーカーとしてのTMBの影響を見ることは興味深いであろう：イピリムマブの有無にかかわらずニボルマブをRova-T DLL4指示抗体薬物コンジュゲートと組み合わせるフェーズ1/2 、プラチナ化学療法の完了後にイピリムマブの有無にかかわらずニボルマブを評価する大規模なフェーズ3免疫療法併用試験、CheckMate 451試験（NCT02538666）、およびSCLCにおける化学療法とさまざまな免疫療法薬を組み合わせた他の試験。特定のＴＭＢ高対ＴＭＢ低／中患者サブグループにおける反応を対比するＳＣＬＣにあるける将来の新規免疫療法併用研究が予想される。
免疫療法はSCLCの治療を改善しており、何人かの患者は明らかにこのクラスの治療から恩恵を受けています。治療効果を最大にし、そして有害事象の重症度を最小にするためには、予後予測マーカーおよび応答予測マーカーを確立することが不可欠である。いくつかの要因が免疫療法反応を調節することができ、そして現在の研究は明らかにTMBが頑強な予測バイオマーカーであることを示している。対照的に、PD-L1発現の有病率に関して、および応答を予測するその能力の評価に関して、SCLCにおけるPD-L1の役割を明らかにするために、より多くの研究が必要とされている。これらの進歩にもかかわらず、SCLCは依然として治療が困難な腫瘍であり、大多数の患者はこの壊滅的な疾患のために死亡している。しかし、今後数年以内に、バイオマーカーとして新規の組み合わせとTMBを用いた将来の研究がアウトカムを改善し、SCLC患者の長期寛解を導くことが期待される。
編集注：難治性がんのなかでも肺がんは特に免疫療法の研究が進んでいる。近年、膵臓がんにおいても肺がん同様に免疫療法の研究が進んできている。今回は、新しいバイオマーカーであるTMBの使用事例を紹介した。
Source: J Thorac Dis. 2018 Aug; 10(8): 4689?4693.
doi: 10.21037/jtd.2018.07.120
PMCID: PMC6129910
PMID: 30233840
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