海外ニュース：新しい研究が熱い腫瘍と冷たい腫瘍に光を当てる
New Research Sheds Light on Hot and Cold Tumors
2018年8月24日
著者：Ben Stanger、M.D. Ph.D.、ペンシルバニア大学ペレルマン医学部
過去数年間の癌治療における最大の話題は免疫療法です。例えば、黒色腫や肺がんのような固形腫瘍を持つ患者さんの中には、延命しただけでなく、治癒したケースもあります。何年もの間、これらの腫瘍は高レベルのT細胞（侵入者に対する体の自然な防御）を持っているので免疫療法によりよく反応するという一般的なコンセンサスがありました。研究者らはこれらの腫瘍を「熱い・ホット（HOT）」と名付けました。残念なことに、膵臓癌は免疫療法の努力に対してうまく反応しませんでした。そして、その理由の1つは、これらの腫瘍が「冷たい・コールド（COLD」」であることが多く、T細胞が少ないことを意味しています。しかし、研究者たちはこれが事実であるかどうかを解明しようとしています。腫瘍に含まれるT細胞のレベルが、実際に免疫療法が機能する可能性があるかどうかを示す唯一の理由か、それとももっと何か他のことがそこで起こっているのでしょうか？
現在、Perelman School of MedicineのAbramson Cancer Center（ペンシルベニア大学、フィラデルフィア）のチームがその問題に焦点を当てています。彼らは、腫瘍が熱いか冷たいか、そしてその腫瘍が治療にどう反応するかは、実際にはその癌細胞内に埋め込まれた情報によって決定されることを発見しました。
「25年前、免疫療法の全分野は癌研究の裏側でしたが、今ではあなたが考えることができる最もエキサイティングな分野です。しかし、免疫系を機能させる方法の詳細を理解するには時間がかかります」とBen Z. Stanger博士は説明します。Ben Z. Stanger博士は、Immunity誌に掲載された論文の上級著者であり、Penn Medicineの胃腸病学および細胞・発生生物学の教授です。
■チームが詳細をどのように解明したか
膵臓癌は多くの理由で治療に耐性があります。 1つの理由は、これらの腫瘍が「不均一」と見なされていることです。腫瘍の不均一性は、ある人の膵臓腫瘍が他の人の膵臓腫瘍と異なることを意味します。さらに一歩踏み込むと、膵臓腫瘍は個人によって「ホット（HOT）」か「コールド（COLD」」になる可能性があります。これは、腫瘍が免疫療法にどのように反応するかにも影響を及ぼす可能性があると述べています。「しかし、最初に、膵臓腫瘍がどのようにしてHOTになったりCOLDになったりするのかを見たかったのです。」
最初のステップは、腫瘍の不均一性と、これらの細胞が成長し、広がり、治療に反応し、そしてそれらの多様な性質を示すための多くの異なる方法を調べることでした。そのために、チームは様々なマウス腫瘍から膵臓腫瘍細胞を採取しました。そして彼らは、正常な免疫システムを備えた健康なマウスにそれらを移植することによって、これらの個々の腫瘍の細胞クローンと呼ばれるものを作りました。 「基本的に、マウスに不均一性が自然に生じることを許可したので、違いがどのように生じるのか、そして治療への影響を理解することができました」とStanger博士は言います。
彼らが発見したのは、それらの腫瘍のいくつかは「HOT」で、多くのT細胞を含むが、大多数は「COLD」で、より少ないT細胞を含んだということです。そして、腫瘍がHOTかCOLDかは、それが免疫療法に反応するかどうかを決定します。実際、HOT腫瘍を持つマウスの半数以上が化学療法と免疫療法による治療後に腫瘍退縮を経験しました。この組み合わせには、癌細胞に対する免疫系の攻撃を解き放つチェックポイント阻害剤（チェックポイント阻害剤は、免疫療法治療に使用されることが多い抗体の一種です）が含まれていました。チェックポイント阻害剤の効果は、抗CD40アゴニスト（このようなアゴニストは免疫系を活性化して免疫反応を開始させる）を加えることによってさらに強力になりました。
化学療法と免疫療法の組み合わせで治療されたHOT腫瘍を持つマウスは、治療に対して永続的な反応を示し、6ヶ月以上生存しました。しかし、COLD腫瘍のマウスは、このレジメンに対して同じ反応を示しませんでした。研究者達はその理由を知りたがっていました。言い換えれば、この発見の分子基盤は何でしたでしょうか？
■膵臓腫瘍がどのように「配線」されているかが違いを生む
腫瘍が成長するにつれて、ウイルス由来のタンパク質や癌細胞由来のタンパク質（しばしば「抗原」と呼ばれる）などの特定のものを認識する免疫系T細胞による攻撃を回避するために、2つの異なる方法を開発しているようです。 「多くのT細胞を含む腫瘍ほど、より多くの抗原を持っている可能性があり、それが黒色腫の背後にある大きな考え方の1つです。しかし、COLDもHOTな膵臓腫瘍も実際には同程度の数の突然変異を持っているように見えます、そして、あなたが癌と戦うために準備された強い免疫システムを持っているかどうかは腫瘍が持っている突然変異の数に依存しません。」と彼は付け加えます。
それで、何が違いを生みますか？ チームは「冷たい」膵臓腫瘍が実際に骨髄細胞と呼ばれる別のタイプの免疫細胞を動員するCXCL1と呼ばれるシグナル伝達タンパク質を作ることを発見しました。これらの骨髄細胞は免疫抑制性です。つまり、それらは腫瘍に入り込み、利用可能なT細胞の腫瘍に対する攻撃を防ぎます。
「本質的には、（膵臓）腫瘍が形成される方法によって、骨髄細胞が取り込まれるかどうかが決まり、それらの骨髄細胞が取り込まれると、免疫抑制が働き、免疫療法に敏感ではなくなります。」とStanger氏は言います。彼は、COLD腫瘍でCXCL1をノックアウトするとT細胞が腫瘍に浸潤し、免疫療法に対してより敏感になったと付け加えています。
■免疫療法治療への所見の適用
この所見は現在のところ直接患者の治療につながるわけではありませんが、この種の前臨床試験は、この分野が膵臓癌の免疫療法治療の進歩に役立つものです。 「私たちは免疫療法が膵臓癌に対してそれほど効果的ではない理由の1つである詳細を見つける必要がありました」とStanger氏は言います。Stanger氏は、たとえHOT腫瘍があっても、腫瘍が抑制なく成長しないようにするためには治療を追加する必要があると言います。
Stanger氏は、免疫療法と膵臓癌の将来について非常に楽観的です。 「はい、私は楽観的です。他の人も同じく楽観的なのを知っています。膵臓癌、および腫瘍細胞の基礎となる生物学が免疫療法の治療に与える影響についてのより詳細な情報がわかれば、潜在的により効果的な免疫療法に近づいていきます。」彼は言います。
Stanger氏は、この分野が免疫療法についてポジティブな方向に動いている例として、エイブラムソンがんセンターが率いる多施設のParker Institute免疫療法試験（有望な科学の物語「共同多施設免疫療法試験のターゲットCD40およびPD-1」を参照）を挙げている。Parker Institute試験は、標準療法の抗がん剤併用療法とふたつの免疫療法医薬品を試験しています。1つは抗PD-1チェックポイント阻害薬で、もうひとつは、活性化すると免疫系を刺激して腫瘍を攻撃するタンパク質、CD40を標的とする抗体薬です。です。この併用療法は、スタンガーの研究で使われたものに似ています。
「詳細については非常に熱心な人々が作業しており、発見するたびにいくつかの質問に答え、時にはもっと多くのことを思いつくことができます」とStanger氏は言います。 「しかし、全員の目標は同じであり、それはより多くの患者をうまく治療することです。そして、私たちがそこに着くことは間違いありません。」
Source: Let's Win https://letswinpc.org/promising-science/2018/08/24/hot-and-cold-tumors-impact-immunotherapy/
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