FDAは膵臓癌に対するPARP阻害剤を承認

2019年1月22日

米国食品医薬品局（FDA）は、ＰＡＲＰ阻害剤オラパリブに膵臓癌患者の治療のためのオーファンドラッグ指定を与えました。

■標的療法の一種

ＰＡＲＰ阻害剤は、膵臓癌のための様々な臨床試験で研究されている種類の薬物です。これらの薬剤は、乳がんおよび卵巣がんの治療に既に承認されています。そのうちのいくつかは、とりわけ、ＰＡＲＰが特に有効にすると思われる特定の種類の遺伝性変異を保有します。これらの遺伝子変異は、ＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２、ならびに他の遺伝子変異を含みます。

ＰＡＲＰは、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼを表します。これはDNA修復に重要な役割を果たす酵素です。この酵素をＰＡＲＰ阻害薬で遮断（または阻害）することにより、癌性細胞内のＤＮＡが修復される可能性が低くなり、細胞死および腫瘍増殖の減速または停止につながります。腫瘍はまた、化学療法に対して感受性が高まる可能性があります。この種の治療法は癌細胞のみを攻撃し、正常細胞は攻撃しないため、標的療法と呼ばれます。

■POLO臨床試験

オラパリブ（商品名リムパーザ）は、POLOと呼ばれる進行中の無作為化多施設共同二重盲検プラセボ対照第3相試験で、現在、維持療法として評価されています。この試験では、プラチナベースのファーストライン化学療法後にがんが進行していない生殖細胞系列BRCA1 / 2変異陽性の転移性膵臓癌患者を対象にしています。

合計145人の患者が、維持療法として1日2回300mgの経口オラパリブ錠または1日2回プラセボのいずれかを受けるように無作為化されています。画像診断で病気の進行が見られるまで治療は続けられます。参加者は、8週間ごとに癌が再度進行しているかが確認されます。そして最終的な分析まで生存が確認されます。

適格な患者は以前に転移性疾患の治療を受けており、少なくとも16週間のファーストラインのプラチナベースの化学療法の完了後に癌は進行していない、完全奏功または部分奏功が得られています。さらに、患者は既知の有害または疑わしい有害な生殖細胞系BRCA変異を有していなければなりません。以前にＰＡＲＰ阻害剤で治療されたことのある患者は除外されました。

主要評価項目は無増悪生存期間（PFS）です。副次的評価項目は、全生存期間（OS）、無作為化から2回目の進行または死亡までの時間、客観的奏効率（ORR）、病勢コントロール率（DCR）、安全性、および忍容性です。この臨床試験結果の発表は2019年に期待されています。

■進行中の臨床試験

他の臨床試験のなかにはいくつかの初期の成功を示しています。例えば、ペンシルバニア大学のPerelman School of MedicineとBRCAのBasser Centerが率いる国際的な研究チームは、JCO Precision Oncologyで研究成果を報告しました。彼らは、ルカパリブと呼ばれるPARP阻害剤を研究しています。その薬剤は、再発したか、または以前治療を受けた卵巣がん患者の治療のためにFDAによって承認されました。第II相臨床試験において、以前治療をうけたBRCA遺伝子変異を有する膵臓がん患者においてその潜在的な有効性を示しました。

全体的に見て、ルカパリブで治療を受けた患者の32％（19人中6人）、および局所進行性または転移性疾患に対して化学療法を1回だけ受けた患者の45％（4人中9人）に臨床上の利益が認められました。 ９人の患者は進行性疾患を有し、そして３人は応答について評価できませんでした。この研究の主要評価項目である客観的奏効率は16％でした（19人中3人）。

試験は男性11人、女性8人で、年齢中央値は57歳でした。21％の患者がBRCA1変異に関連した膵臓癌を患っていましたが、79％はBRCA2変異に関連していました。治療を受けた19人の患者のうち、4人が反応を示し、さらに2人の患者の病状は安定状態でした。

また、ルカパリブはペンシルバニア大学で維持療法として研究されています。一方、ジョージタウン大学のロンバルディ総合がんセンターでは、PARP阻害薬ベリパリブと5-フルオロウラシルおよびオキサリプラチン（修飾FOLFOX-6）の併用を検討しています。

■オーファンドラッグ指定プログラム

FDAによると、オーファンドラッグ指定（Orphan Drug Designation）プログラムは、米国で20万人未満の人々に影響を与える希少疾患に対して、、あるいは20万人以上の人々に影響を与えますが、開発費よりも多くの収入を得ることはない希少疾患に対して、安全かつ効果的に治療、診断、または予防することを目的とした薬物および生物製剤に与えられます。さらに、医薬品開発者は、このカテゴリに分類される医薬品の開発および販売にかかるコストを回収することは期待していません。

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編集注１：卵巣がんでFDA承認された PARP阻害薬には、オラパリブ（商品名リムパーザ）、ルカパリブ（商品名ルブラカ）、ニラパリブ（商品名ZEJULA）があり、臨床研究段階ではベリパリブ、タラゾパリブがあります。

編集注２：PARP阻害薬が奏功するのは、DNA損傷の修復に必要なBRCA1/2遺伝子に変異がある場合です。BRCA1/2変異は卵巣がんだけでなく、乳がん、膵臓がんでも報告されていて、いまPARP阻害剤の臨床試験が進められています。

Source:　Let's Win, Promising Science 2019