海外ニュース：千葉県がんセンター「膵癌の臨床所見と遺伝子変異の多様性」
海外記事から、千葉県がんセンターの研究についてのご紹介です。近年、多くの薬剤により すい臓がん化学療法が飛躍的に前進していますが、治療とともに発生する副作用も問題になっています。2013年に保険承認されたフォルフィリノックス（FOLFIRINOX）療法ですが、これに伴う副作用について、患者のもつ遺伝子変異から、その発生、予後等を調査した結果、特定の遺伝子変異を発見したものです。
[１つの治療法がすべての人に対応することはほとんどなく、個別化医療への移行はこの事実を体現しています。]
個々のニーズに合わせて治療法を真に調整することが可能になるまで、今ある既存の治療法が患者に本当に適切であるかを確認することを使命としている科学者もいます。
日本の千葉県にある、千葉県がんセンターの須藤研太郎博士もその一人です。研究用細胞サンプルおよび臨床試験は、欧米を中心とした臨床試験のため、白人集団に偏っている傾向があるので、最も一般的な がん療法の多くは遺伝的に多様な集団（欧米以外の人種）に対して設計または試験されていません。
これは、須藤博士が治療する膵臓がん患者―がん治療薬イリノテカンを代謝する役割をもつ遺伝子に突然変異がある多くの患者にとって特に問題となります。
イリノテカンは、大成功を収めた併用化学療法レジメンFOLFIRINOX（オキサリプラチン、イリノテカン、フルオロウラシル、およびロイコボリンの４剤併用の治療法）の中の１剤です。この組み合わせによる治療法は2013年に日本厚労省によって膵臓がん患者への治療として承認されましたが、効果と併せて、治療に伴う副作用が隣り合わせの治療です。つまり、特に下痢や重度の好中球減少症（低白血球数）といった有害事象の発生率が高いことです。そのため、日本の医者は、モディファイしたFOLFIRINOX（処方を患者さんの状態に合わせて変更しながら）で進めています。一方で、研究者は「なぜこれ（有毒事象）が起こるのか」について調査を進めています。
UGT1A1（UDP-グルクロノシルトランスフェラーゼ1A1）遺伝子のエクソン1の一塩基置換を特徴とする既知の多型UGT1A1 * 6があります。
UGT1A1は、ボディプロセスSN-38、薬イリノテカンの抗腫瘍性の原因である代謝産物を助けます。以前の研究では、UGT1A1の遺伝子多型とイリノテカンによる結腸直腸がんの毒性との関連性が明らかにされています。
●臨床的多様性の必要性を指摘する所見
須藤博士とそのチームは、遺伝的多型の有無にかかわらず、選択した元の治療法と修正した治療法の効果を評価するための科学的研究を行うことを決めました。彼らは、2013年から2014年の間に日本の27施設で切除不能かつ再発した膵臓がん患者を対象としたFOLFIRINOXの観察研究であるJASPAC 06のデータを調べました。
彼らは、UGT1A1遺伝子多型についてスクリーニングされた患者に焦点を当てました。そのうちの79人は元のFOLFIRINOXレジメン（規定の薬剤投与量）で治療され、120人は修正されたFOLFIRINOXレジメン（投与量を調整）―これには、イリノテカンの30 mg / m2（180から150）の減少と5-FUボーラスの省略が含まれていました―で治療されていました。
須藤博士のグループは、推奨されるFOLFIRINOX投与量で治療したとき、UGT1A1 * 6ヘテロ接合型多型（1つの変異体と1つの正常コピー）を持つ患者が、それを持たない患者よりも頻繁に、― そしてUGT1A1遺伝子の多型が異なるものよりも頻繁に（UGT1A1 * 28）―重度の毒性を経験する傾向があることを発見しました。ヘテロ接合性UGT1A1 * 6多型を有する患者群では、グレード3-4の白血球減少症および下痢が、ヘテロ接合性UGT1A1 * 28多型を有する患者の間よりも頻繁に発生しました（白血球減少症75％対23％、P = 0.04;下痢42％vs P = 0.04）。 0.01）。
修正FOLFIRINOX群では、グレード3〜4の有害事象の発生率は全体的に低い傾向がありました。「ヘテロ接合性UGT1A1多型を有する患者に対しては、血液毒性および消化管毒性の慎重な管理が必要とされるべきであり、そして修正FOLFIRINOXレジメンが適切であるかもしれない」と研究者らは結論付けました。
●例外
化学療法や治療に対して他の誰よりもはるかによく反応する患者もいます。これらは「例外的な対応者」と呼ばれています。それは、彼らが規範に対する例外であるだけでなく、彼らの対応が非常に優れているためでもあります。科学者は、調査の結果が最終的に多くの患者を助けるかもしれないことを期待して、なぜこれらの患者が例外だったのかを知りたいと考えました。
2019年1月に開催されたASCOの消化器癌シンポジウムでの発表で、須藤博士は、切除不能な進行性膵臓がんにおける臨床的多様性の根底にある分子メカニズムについて、実施した研究の最初の結果を発表しました。
「現在のところ、膵臓がんの臨床的多様性の根底にある分子メカニズムに関してはほとんどわかっていません。特に、膵臓癌組織における豊富な線維症のためにゲノム解析に適した生検サンプルを取得することが困難であるために、切除不能な膵臓癌におけるゲノム解析を扱った研究はほとんどないのです。」と須藤博士は述べました。
転移性または局所進行性膵臓癌患者34人を対象として、化学療法前の原発腫瘍由来の凍結癌組織に対して全エクソーム配列決定を実施したところ、千葉県がんセンターチームは、4つの主要な癌関連遺伝子における体細胞変異の範囲を特定しました―ＴＰ５３（７４％）、ＳＭＡＤ４（２１％）、ＣＤＫＮ２Ａ（１８％）です。
この研究では10人の患者が4ヶ月以内に亡くなりましたが、9人の患者は2年以上生存しました。さらに、そのうちの2人は6年以上生存しました。それで、須藤博士は、これらの患者の遺伝学の何かがそれらをより特徴づけさせるのかを見るためにさらに調査を深め、彼らのうちの５人が別の遺伝子に突然変異を持っていたことを発見しました―ARID1Aです。 2年以内に死亡した26人の患者のどれもそのような突然変異を持っていませんでした。
●ARID1Aとは何ですか？
これは「ATリッチな相互作用ドメイン含有タンパク質1A」を表し、SWI / SNF（SWItch / Sucrose NonFermentable）クロマチンリモデリング複合体に関与しています。クロマチンは染色体にそれらの構造を与えそしてＤＮＡ複製、転写、ＤＮＡ修復、遺伝子組換えおよび細胞分裂を含む多数の細胞プロセスの発生を可能にするものです。
腫瘍抑制に関連する3つの過程 - 増殖、分化、およびアポトーシス - におけるARID1Aの役割が示唆されており、膵管腺癌（PDAC）を含む最大50％の頻度で広範囲の癌サブタイプでARID1A損失が報告されている。
膵臓特異的なARID1A欠損マウスを使用して、テキサス大学サウスウエストメディカルセンターのHao Zhu氏とSam Wang氏が率いる研究チームは、ARID1A活性が膵臓上皮（組織内層）細胞の最終分化（成熟）を維持するために必要であることを見出しました。その喪失は、細胞が腫瘍に形質転換することを可能にする不安定な状態をもたらしたのです。 「このようにして、ARID1Aは、膵臓の同一性を維持する上で重要な役割を果たす他の転写因子群や、PTF1A、SOX9、BRG1などのエピジェネティック修飾因子と結合しています」と著者らは論文に書いています。
ARID1A変異は、PDAC発癌における後期事象であると考えられています（それらは前駆病変では非常にまれです）。
● ARID1Aの不活化を治療的に利用することで、本格的な癌形成を予防することは可能でしょうか。
須藤博士は次のように語っています。
「これらの調査結果は、まれな長期生存者と他の患者との違いを理解するための重要な手がかりになるかもしれないと私たちは考えています。我々は現在、切除不能な膵臓癌における生存転帰とARID1A変異の関連を明らかにするために研究を進める必要があるのです。」
（翻訳：パンキャン事務局）
＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊
■記事
「Representing Genetic and Clinical Diversity in Pancreatic Cancer」
（「膵癌の臨床所見と遺伝子変異の多様性」）
英文出典：
https://letswinpc.org/…/genetic-clinical-diversity-in-panc…/
■参考HP
・千葉県がんセンター 消化器内科
（記事中の、須藤研太郎先生と研究チームが掲載されています）
https://www.pref.chiba.lg.jp/…/shi…/shokakinaika/index.html…
＊写真右端が須藤先生、写真中央は、山口武人 千葉県がんセンター病院長です。
（日本語翻訳 パンキャンオフィス：画像はサイトよりお借りしました）
#千葉県がんセンター #須藤研太郎 #イリノテカン #TP53 #SMAD4 #CDKN2A #ARID1A #クロマチンリモデリング複合体 #DNA修復 #遺伝子変異 #FOLFIRINOX
