ASCOニュース：有害な生殖細胞系遺伝子変異は、膵臓がんのサーベイランスを受けている高リスクな個人における腫瘍進行の危険因子である

Toshiya Abe, MD, PhD1; Amanda L. Blackford, ScM1; Koji Tamura, MD, PhD1; Madeline Ford1; Patrick McCormick, MB BCh BAO1; Miguel Chuidian1; Jose Alejandro Almario, MS1; Michael Borges, MD1; Anne Marie Lennon, MD1; Eun Ji Shin, MD, PhD1; Alison P. Klein, PhD1; Ralph H. Hruban, MD1; Marcia I. Canto, MD1; and Michael Goggins, MD1

1 Johns Hopkins Medical Institutions, Baltimore, MD

目的：サーベイランスを受けている膵臓がんの高リスクの人の中で、生殖細胞系遺伝子変異状態と既知の生殖細胞系変異のない家族歴（家族性リスク）による腫瘍進行のリスクを比較すること。

方法：ジョンズホプキンス大学病院の膵臓がん検診プログラムで膵臓サーベイランスを受けている464人の高リスクな個人のうち、119人が膵臓がん感受性遺伝子に有害な生殖細胞系遺伝子に突然変異があることが知られていた。 345人が膵臓サーベイランスの家族歴基準を満たしていたが、生殖細胞系遺伝子変異を有することは知られていなかった。我々はこれらの345人の中でこれまで認識されていなかった生殖細胞系遺伝子変異を同定するため次世代シークエンサーを使用した。既知の生殖細胞系突然変異のないコホートにおける進行のリスクを有するすべての生殖細胞系突然変異キャリアの間で、競合する死亡率を調整しながら、膵臓がん、高悪性度異形成、または臨床的に厄介な特徴の発生を比較した。

結果：家族性膵臓がんのリスクを有すると分類された345人のうち15人（4.3％）は、以前には認識されていなかった膵臓がん感受性遺伝子変異を有していた（9人はATM、2つのBRCA2、1つのBRCA1、1つのPALB2、1つのTP53、および1つのCPA1を含む）。生殖細胞系変異リスク群（n = 134）の方が家族性リスク群（n = 330 [膵臓癌、ハザード比、 ２．８５； ９５％ＣＩ、１．０〜８．１８； Ｐ ＝ ０．０５］）よりも膵臓画像診断における膵臓がん、高悪性度異形成、または気になる特徴の累積発生率が優位に高かった。

結論：膵臓がんの累積発生率は、強力な家族歴はあるが同定された遺伝子変異がない人よりも、膵臓がん感受性遺伝子において同定可能な有害な生殖細胞系遺伝子変異を有する人の方が有意に高いことがわかった。家族歴に基づいて膵臓がんのサーベイランスに入る基準を満たす人に対するがん遺伝子検査は、腫瘍性進行のリスクが最も高い人をよりよく見出す可能性がある。