PanCANマイトラ先生が選らぶ膵癌治療を変えた試験：その１ POLO試験（リムパーザ 本邦未承認）
2020年1月2日
第III 相POLO臨床試験中間解析の結果、転移性膵臓がんと診断されBRCA1またはBRCA2の生殖細胞変異を有する患者は、オラパリブを用いた維持療法により、2年の時点で疾患の進行までの期間と進行のない患者の割合が倍増したと発表しました。
シカゴ大学のヘディー・キンドラー博士は、POLO試験によるオラパリブの維持療法は、無増悪生存期間（PFS）において統計的に有意で臨床的に意味のある47％の改善をもたらしたと発表しました。プラチナベースの化学療法に対する安定または応答性をみせた後にオラパリブによる維持療法を受けた患者の無増悪生存期間の中央値は、プラセボ群の3.8カ月と比較して7.4カ月と倍増しました（ハザード比[HR] = 0.53; P = .0038）。この結果は、The New England Journal of Medicine誌にも同時に発表されました。PARP阻害剤は、乳がん卵巣がん症候群（HBOC）としても知られているBRCA変異を有する乳がん、卵巣がんの患者の治療において、2013年に米国食品医薬品局（FDA）によって承認され世界で使用されています。
■新規療法の背後にある理論的根拠
キンドラー博士は、転移性膵臓がんは「陰鬱な疾患」であり、現在の標準化学療法での無増悪生存期間（PFS）の中央値は約6ヶ月、全生存期間（OS）の中央値は僅か8〜12ヶ月であると指摘します。二次治療に進むことができる患者は半数未満であり、これまでは効果的な標的療法はありませんでした。維持療法は、生活の質（QOL）を損なうことなく化学療法後の疾患の進行を遅らせることを目的として行われる治療です。
転移性膵臓がん患者の約4〜7％が生殖細胞系BRCA変異（Germline）を保有しています。他の腫瘍タイプでは、これらのBRCA欠損がみられるがん患者はプラチナベースの化学療法とPARP阻害剤の恩恵を受けています。オラパリブは、DNAの一本鎖切断部位にPARPをトラップし、DNA損傷の蓄積とがん細胞死を引き起こします。
■POLO試験の詳細
第3相 POLO試験は、国際共同治験として12か国の119施設で実施されました（※日本未参加）。スクリーニングされた膵臓がん患者3,315人のうち、247人（7.5％）がBRCA生殖細胞変異を有し、プラチナベースの化学療法による治療で16週間以上の間にがんが進行しなかった後にPOLO試験に登録されました。154人が登録され、ランダム化の後、92人の患者が1日2回300 mgのオラパリブによる治療に割り当てられ、62人の患者がプラセボ群に割り当てられました。プラチナベースの化学療法の最後の投与から4〜8週間後にオラパリブによる維持療法が開始され、治験責任医師により画像検査の判定で進行と判定されるまで継続されました。
■すべての主要なアウトカムが改善される
盲検化された独立した中央レビューに評価された主要エンドポイントのひとつ、無増悪生存期間はオラパリブの維持療法群では7.4か月でしたが、プラセボ群では3.8か月でした（ハザード比[HR] = 0.53; P = .0038）。 6ヶ月以降でのレビューでは、オラパリブ治療群の患者の無増悪の割合は2倍以上でした。 2番目のアウトカム指標、疾患の進行までの時間（TTP）も24％改善されました。
「本当に驚くべきことは、転移性膵臓がん患者の奏功期間の中央値が2年以上だったことです」とキンドラー博士は強調し、「これは膵臓がんの（BRCA変異陽性）患者の疾患の軌跡の変化を示す可能性がある」と指摘しました。
盲検化され、独立した中央レビューによる客観的反応は、オラパリブで23.1％、プラセボで11.5％でした。オラパリブで治療された2人の患者は完全な反応（CR）を示し、データカットオフの時点で2人ともその状態を維持していました。計画された全生存期間（成熟度46％）の中間分析では、生存期間に差はなく、生存期間の中央値は約18か月でした。
グレード3以上の重篤な有害事象は、オラパリブ群の39.6％とプラセボ群の23.3％で、主に貧血と疲労が報告され、他の腫瘍タイプと同様の毒性プロファイルを示しました。また、患者から報告されたグローバルな健康関連の生活の質（QOL）は、いずれの患者群またはふたつの群の間でもベースラインと臨床的に意味のある違いはなく、長期にわたって維持されました。
■まとめ
「プラチナ製剤ベースのファーストライン化学療法とそれに続くオラパリブによる維持療法という戦略的アプローチは、BRCA生殖細胞変異を有する転移性膵臓がん患者の新しい標準治療になると結論付けられます」とキンドラー博士は述べた。
Reference:
- Maintenance Olaparib for Germline BRCA-Mutated Metastatic Pancreatic Cancer; Talia Golan, M.D., Pascal Hammel, M.D., Ph.D., Michele Reni, M.D., Eric Van Cutsem, M.D., Ph.D., et al. July 25, 2019, N Engl J Med 2019; 381:317-327
- Targeting an Important Tumor Vulnerability With Maintenance Olaparib in Germline BRCA-Mutated Pancreatic Cancer, Brian M. Wolpin, MD, MPH, September 25, 2019, ASCO Post -
- Metastatic Pancreatic Cancer: ASCO Clinical Practice Guideline Update; Davendra P.S. Sohal, Erin B. Kennedy, Alok Khorana, Mehmet S. Copur, Christopher H. Crane, Ignacio Garrido-Laguna, et al. Journal of Clinical Oncology -June 2018.
