AACRニュース： NRG1融合遺伝子を有する膵臓癌に抗HER2/3抗体薬MCLA-128が臨床効果を示す

 

著者：アリソン・シュラム

メモリアルスローンケタリングがんセンター

 

2019年10月27日

 

概要：NRG1融合遺伝子変異陽性癌における抗HER2 / 3二重特異性の抗体療法であるMCLA-128の臨床的証明

 

背景：NRG1（neureglin1）融合遺伝子は、膵臓がんおよび肺腺がんを含む様々な固形がんの発がん性ドライバーです。 NRG1融合遺伝子タンパク質はHER3に結合し、HER2 / HER3ヘテロ二量体化、下流のシグナル伝達の増加、および腫瘍成長をもたらします。

 

チロシンキナーゼ阻害剤または抗HER3モノクローナル抗体とは対照的に、MCLA-128は試験管内および生体内で、NRG1融合遺伝子陽性のがんに存在する高NRG1レベルでリガンド駆動型の腫瘍増殖を強力に阻害することが示されました。 MCLA-128は、NRG1融合遺伝子変異陽性がんの新規治療パラダイムを提供します。 MCLA-128の忍容性は非常に高く、グレード3〜4の関連有害事象が疑われる症例は5％と報告されており、心毒性と重篤な胃腸または皮膚毒性は明らかに示されませんでした。

方法：NRG1融合遺伝子（MDA-MB-175、OV5383、OV10-0050）を含む細胞株/異種移植モデルは、MCLA-128で治療されました。 NRG1融合遺伝子を有するがん患者は、DNA / RNAベースの次世代シーケンシング（NGS）による前向きの分子プロファイリング検査を使用して特定されました。 NRG1融合遺伝子変異陽性のがん患者は、FDA承認の単一患者プロトコールでMCLA-128（2週間ごとに750 mgを静脈内投与）で治療されました。

結果：MCLA-128による治療は、試験管内でNRG1融合陽性細胞株の増殖を抑制し、生体内でのNRG1融合遺伝子陽性の異種移植モデルで急速な腫瘍縮小をもたらしました。 NGSは、8つの腫瘍タイプ（膵臓、肺、乳房、肉腫、前立腺、胆嚢、原発不明、およびDLBCL）でNRG1融合遺伝子変異を有する29人の患者を特定しました。これらの29人の患者のうち、化学療法抵抗性の転移性癌の3人はMCLA-128で治療され、劇的な臨床的およびX線撮影の反応を経験しました。 ATP1B1-NRG1融合遺伝子変異陽性の膵腺癌で肝転移、疲労の悪化、体重減少を伴う52歳の男性は、迅速な臨床的および薬力学的反応を達成しました（CA19-9は262から56に減少）。 8週間での画像診断では、RECIST v1.1による部分的な応答（-44％）とPERCISTによる完全な応答が示されました。

ATP1B1-NRG1融合遺伝子変異陽性の膵腺癌と長年の腫瘍関連の腹痛を有する34歳の男性も、MCLA-128での治療で疼痛の迅速な解消とCA 19-9（418から11に減少）の正常化を達成しました。 6週間での画像診断では、腫瘍の減少（-22％）が示され、肝転移にはFDGの集積が見られませんでした。

脳に転移したCD74-NRG1融合遺伝子変異陽性の非小細胞肺癌（NSCLC）の3人目の患者がMCLA-128で治療されました。アファチニブを含む6種類の全身化学療法を受け、疾患が進行したにもかかわらず、彼はMCLA-128に迅速に反応し、8週間のRECIST v1.1および脳の腫瘍縮小により部分反応（-33％）を示すスキャンでした。

すべての患者は治療を継続しており（膵臓癌患者の場合は治療開始から6か月以上、非小細胞肺癌患者の場合は2か月以上）、実質的な薬剤毒性はありません。

結論：MCLA-128は、リガンド駆動型のHER3経路の活性化を阻害することにより、NRG1融合遺伝子変異陽性のがん患者の臨床反応につながります。 NRG1融合遺伝子変異陽性のがんを対象とした世界的な多施設第2相試験が現在進行中で患者を登録しています。

 

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米国パンキャン本部の代表ジュリーフレッシュマン氏、NPO法人パンキャンジャパンの眞島喜幸氏は共に、米国癌学会AACR Cancer TODAYの編集諮問委員です。この記事は、編集諮問委員の提案により執筆されました。

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米国パンキャン本部では、Know Your Tumorプロジェクトを通して、パネル検査が受けられない膵臓がん患者に無償でF1CDxなどの検査を提供してきました。いままでに２000症例以上の検体を集め、その遺伝子解析を行い、膵臓がんに多くみられる遺伝子変異を調べてきました。詳しくはASCOレポートを参照ください。https://bit.ly/2CH6jmJ

Abstracts: AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics; October 26-30, 2019; Boston, MA

DOI: 10.1158/1535-7163.TARG-19-PR02 Published December 2019