海外ニュース：膵臓がん治療のためのDNA突然変異の活用
2020年2月26日
分子標的治療は、多くのがん患者の予後を改善しました。
特に興味深いのは、PARP阻害剤と呼ばれる分子標的治療で、ポリ（ADPリボース）ポリメラーゼまたはPARPと呼ばれるDNA修復酵素を停止します。このクラスの薬剤は、選択された乳癌および卵巣がん患者のグループ、および一部の膵臓がん患者の治療成績を変えました。しかし、薬はしばらくしか働きません。最終的に、癌はPARP阻害を克服し、制御されない細胞分裂のプロセスを再び開始する方法を見つけます。
ダナファーバーがん研究所（マサチューセッツ州ボストン）の研究者チームは、これらの患者に対してPARP阻害をより効果的にすることにより、膵臓がんをしのぐ方法を見つけようとしています。米国の膵臓がん集団（The Pancreatic Cancer Collective’s）による「新しい治療チャレンジ」助成金は、彼ら研究者を後押しています。
■お互いから学ぶ
このプロジェクトを共同でリードする2人の医師と科学者は、スーザンF.スミス女性センターとダナファーバーがん研究所のDNA損傷および修復センターの両方を指揮する医師のアランダンドレア博士、ならびに DNA損傷および修復センターおよびダナファーバー消化器腫瘍医のジェームス・クリアリー博士です。
2018年後半、チームはプロジェクト提案「膵臓がんにおけるDNA修復遺伝子変異の活用」の助成金を授与されました。彼らの希望は、特定の遺伝子変異を有する患者の膵臓癌治療でPARP阻害剤がどのように使用されるかについての知識を追加することです。膵臓がん患者の約20％が、BRCA1、BRCA2、PALB2、ATM、CHEK2など、二本鎖DNA損傷修復に関与する遺伝子に変異を持っています。これは、PARP阻害剤がこのグループで成功する可能性があることを示唆しています。
しかし、以前の研究によれば、最終的に、事実上すべての患者が、治療に対する抵抗性（耐性）を示します。チームは、このがんの抵抗を克服し、この種の標的治療から最も恩恵を受ける患者集団を示すことができるバイオマーカーを見つける方法を探しています。
PARP阻害剤を使用した膵臓がん研究では、乳がんおよび卵巣がんで見られる劇的な結果はまだ示されていませんが、興味深い発見があります。たとえば、ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン（New England Journal of Medicine：NEJM）誌で公開された、最近完了した国際的な第III相ポロ試験（POLO：Pancreatic cancer OLaparib Ongoing）の結果によると、PARP阻害剤オラパリブによる治療は、転移性膵臓がんによる疾患の進行または死亡のリスクを大幅に低減しました。無増悪生存期間（PFS）は、オラパリブ群で7.4か月、プラセボ群で3.8か月でした。 6か月以降、オラパリブ群でBRCA1または2の突然変異を遺伝した患者の割合の2倍以上が無増悪でした。 2019年12月、POLOの結果に基づいて、オラパリブは、プラチナ製剤ベースのファーストライン化学療法を完了した後、疾患が進行していなかったBRCA1またはBRCA2変異を有する人々の転移性膵臓がんの維持療法として米国FDAによって承認されました。これは、これらの患者に対して承認されている唯一のPARP阻害剤です。
ダナファーバーチームにとって、これらの調査結果は、研究助成金の申請に興味を起こさせました。 「明確にしましょう。膵臓がん患者はより良い、より効果的な治療を必要とするので、これらの患者の予後を改善する機会があるかもしれないものを見つけたら、それをもっと探求したいと思います」とクリアリー博士は言います。 「その方法は、この種の共同研究によるものです。」
クリアリー博士は、過去1年は非常に忙しかったと言いますが、彼はすべてが非常に迅速にまとめられたことにまだ少し信じられません。 「驚異的な年でした。助成金なしではできませんでした」とクリアリー博士は言います。 「素晴らしいチームを編成しました。彼は私に電話をしてくれて、彼が私と一緒に助成金に取り組みたいと言ったので、私はまだアラン・アンドレア博士と一緒に仕事をしているようなものです。アンドレア博士は、DNA修復と卵巣癌に携わる非常に熟練した上級科学者です。私は膵臓癌で働いている若手科学者です。しかし、私たち二人はDNA修復機構に興味を持っています。」
「彼は、私たちはお互いから多くのことを学んでいると言いますが、本当のことを言いましょう。私は彼から多くのことを学んでいます。」
■DNA変異を利用する別の経路
がんは非常に手ごわい敵です。健康なヒト細胞は、多くのタンパク質に依存して問題を解決することにより、DNA損傷を修復することができます。しかし、十分な損傷が発生し、タンパク質が役に立たない場合、細胞は死にます。膵臓癌細胞のような悪性細胞は、化学療法、放射線療法、または標的療法の猛攻撃があっても、DNA損傷で成長する方法を見つけることができます。長年、研究者たちは、二本鎖DNA切断を修復するBRCA1または2などの遺伝子変異のために、患者の一部の経路が適切に機能しない可能性があることを知っています。膵臓がん患者は、BRCA1または2つの変異、ならびにPALB2、ATM、およびCHEK2経路の変異を保有する可能性があります。
「PARP阻害剤は、BRCA経路が損なわれた場合、癌細胞がDNA損傷を修復するためにPARPタンパク質に過度に依存するようになるため、一部の癌で非常に効果的です」とクリアリー博士は説明します。 「PARPの背後にある考え方は、BRCAが既にシャットダウンされている場合、PARP経路をシャットダウンすることです。これでがん細胞を死滅させるのに十分なはずです。」
しかし問題は、癌細胞が別の方法を見つけようとすることです。基本的には、PARP経路が阻害されたときに損傷を修復する別の経路を見つけようとします。 「膵臓がんなどの治療が難しいがんでは、PARP経路を阻害できることはすばらしいことですが、別の経路も遮断する必要があることは明らかです」とクリアリー博士は言います。 「それができた場合、癌細胞を再生するための修復経路はありません。癌細胞は死にます。」
次の問題は、標的療法で治療された患者がしばしば薬剤に対する耐性を発現することです。抵抗は2つの形式のいずれかを取ります。固有の抵抗（自然耐性）で治療に対する反応が最初から欠如していることを意味します。もう一つは、獲得した抵抗（獲得耐性）で、患者はしばらく薬剤に反応しますが、治療を続けていくうちにしだいに効かなくなり、最終的には治療効果が停止することを意味します。 「私たちがする必要があるのは、この抵抗を逆転させる方法を見つけることです」とクリアリー博士は言います。
■初期の仕事は約束を示す
明らかに、それは手ごわい仕事であると認めていますが、クリアリー博士は非常に興奮しています。 「過去1年間は試行錯誤がありましたが、明らかに何か重要なものにあたりました」と彼は言います。 「チームは当初、オルガノイドの大きなパネルに焦点を当てていましたが、BRCA1および2およびPALB2変異を有するがんに由来するオルガノイドは成長していなかったため、それを回避する方法を理解する必要がありました」とクリアリー博士は説明します。
チームは適切な構造を備えていたため、細胞株を細胞培養ディッシュ（シャーレ）を使用して培養し、どの薬物の組み合わせが最適かを把握し始めました。
彼らの要約では、研究者は、PARP耐性の分子メカニズムに関する研究は、ほとんどすべてのPARP阻害剤耐性腫瘍がATR / CHK1経路を過剰活性化することを示していると述べています。その後、彼らは、ATR / CHK1経路を標的とするとPARP阻害剤耐性が克服されるという仮説を立てました。彼らの前臨床研究に基づいて、チームは、PARP阻害剤オラパリブとATR阻害剤を組み合わせたPOLAR（膵臓癌オラパリブおよびATR阻害剤試験）と呼ばれる第II相臨床試験をまもなく開始します。 「アラン博士は、膵臓細胞株でどのように薬物を組み合わせるかに関する専門知識を提供してくれました。彼の専門知識がなければ、どの組み合わせが最適かわからなかったでしょう」とクリアリー博士は言います。
POLAR試験は、POLO試験の成功の上に作られてますづかれています。
チームは次のことを楽しみにしています。 「まず、助成金なしではこれを行うことはできませんでした。助成金の構造は驚くべきものです」とクリアリー博士は言います。 「がん患者をケアすることは本当に特権であり、膵臓がん患者は、私が今まで出会った中で最も勇敢な人々であることは間違いありません。」
「いまから15年前、2005年には、進行性メラノーマの患者さんにできることはあまりなかったのを覚えています。しかし、今では全体的に生存率が大幅に向上しています。膵臓がんの患者さんに同じことができない理由はありません。絶対にありません。」
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編集注：Let’s Win! Pancreatic Cancer 膵がんに勝とう！
2014年5月、アン・グラウバー氏は、ステージIVの膵臓がんを患っていることを知りました。彼女と家族は途方に暮れ、どこを向くべきかわからず、緊急に何かをしなければならないと感じていました。その圧倒的な恐怖と混乱がLet's Winの起源となりました。Let’s Win！は、World Pancreatic Cancer Coalition（WPCC）のメンバーです。
Source:
https://letswinpc.org/promising-science/2020/02/26/exploiting-dna-mutations-for-pancreatic-cancer-treatment/
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