海外ニュース：免疫療法併用セカンドライン治療の臨床試験（モチキサフォルチド）
～ペンブロリズマブ、モチキサフォルチド、オニバイド/５FU/LEV併用COBAT試験～
2020年5月26日
膵臓がんの長期生存率は少しずつ改善されていますが、まだ非常に困難な状況です。
特に難しい研究分野の1つが免疫療法です。 メラノーマや肺がんなど、他のがんは免疫療法でいくつかの驚くべき進歩を遂げていますが、膵臓がんは依然として頑固に難しいままです。 この有効性の欠如の1つの理由は、膵臓がんが非免疫原性になる傾向があるためです。 つまり、がんは強い免疫反応を引き起こしません。 科学者はしばしば膵臓がんを「冷たい」と呼びます。 彼らの目標は、腫瘍を免疫療法の影響を受けやすくする、つまり「熱い」状態にすることです。
有望な研究の1つがCOMBAT（コンバット）と呼ばれる臨床試験です。 COMBAT / KEYNOTE-202試験（フェーズIIa）は、ファーストラインのゲムシタビンをベースとした治療に耐性ができ、進行した切除不能な転移性膵臓がん患者を対象としています。 COMBAT試験の最新レジメンでは、患者は、３つの治療薬の組み合わせで治療されます。最初は、単剤によるプライミング治療と呼ばれるBL-8040薬剤による5日間の治療を受けます。その後は化学療法と免疫療法の組み合わせによる治療サイクルに入ります。イリノテカンリポソーム注射（Onyvideオニバイド）/ 5-フルオロウラシル/ロイコボリン）、ペンブロリズマブ（Keytrudaキートルーダ）、およびBL-8040（Motixafortideモチキサフォルチド）の併用療法でがんが進行するまで続けられます。
| 薬剤名 | 日米承認状況 |
| ■イリノテカンリポソーム注射/ 5-フルオロウラシル/ロイコボリン） | 日米承認済 ※日本ではこの併用療法は未承認 |
| ■ペンブロリズマブ（Keytruda） | 日米承認済 |
| ■ BL-8040（Motixafortide） | 日米未承認 ※他の癌でフェーズ３試験中 |
COMBAT試験は当初、転移性膵腺がん患者を対象に、BL-8040と抗PD-1療法であるペムブロリズマブの併用の安全性と有効性を評価するための非盲検多施設単一群試験として設計されました。
「免疫療法の問題は、他のがん種（表現型）ではうまく機能するが、これまでのところ膵臓がんでは機能しないことです」と、COMBAT試験の主任研究者、マヌエル・イダルゴ博士（Manuel Hidalgo、MD、Ph.D.）は説明します。イダルゴ博士は、the Sandra and Edward Meyer Cancer Center at Weill Cornell Medicineの血液学および腫瘍内科学部門長であり、ニューヨークのNewYork-Presbyterian / Weill Cornell Medical Centerのシニアメンバーです。
「COMBAT試験の背後にある戦略は、免疫細胞が腫瘍に浸潤することを促進することです。つまり、免疫力を高めたいのです。膵臓がんが免疫療法に敏感でないかもしれない理由の1つは、そこに免疫細胞がいないからです。それを変更したいのです。」
■ペンブロリズマブとBL-8040（モチキサフォルチド）の入門書
ペンブロリズマブは、商品名キートルーダ（Keytruda）としてよく知られています。これは、特定のバイオマーカーであるマイクロサテライト不安定性の高い（MSI-H）またはミスマッチ修復欠損（dMMR））を伴う切除不能または転移性固形腫瘍を含む、多くのがんに承認されているチェックポイント阻害剤です。膵臓がんのごく一部がそのカテゴリーに分類されます。
ペンブロリズマブは、体自身の免疫系ががん細胞を殺すのを助けることによって機能します。完璧な環境では、免疫系は異常な細胞を検出し、T細胞を使用して破壊することができます。ただし、T細胞が身体自体の細胞を間違って攻撃するのを防ぐために、免疫系にはT細胞が健康な細胞を攻撃するのを防ぐ一連のチェックポイントがあります。 PD-1経路はこれらのチェックポイントの1つです。一部のがん細胞は、この経路を乗っ取り、免疫応答を回避する方法を見つけます。それを防ぐペンブロリズマブは、PD-1の受容体を同定および遮断するために設計されたモノクローナル抗体です。 PD-1を遮断することにより、T細胞は癌細胞を探し出して殺すことができます。
BL-8040 は、受容体CXCR4のアンタゴニストとして作用する短い合成ペプチドで、多くの腫瘍タイプで発現しています。 CXCR4とそのリガンドCXCL12は、腫瘍細胞を間質に密着させて維持するためにも重要です。一部の研究では、これらの受容体は予後不良と相関しています。いくつかの前臨床および臨床研究で、BL-8040は膵臓がんなどの「冷たい」腫瘍を「熱い」腫瘍に変え、それらの癌を免疫チェックポイント阻害剤に感作させる能力を示しているとイダルゴ氏は説明します。
■結果は有望です
第IIa相のCOMBAT / KEYNOTE-202試験の3剤併用群からの更新されたデータは、ESMO免疫腫瘍学会議で発表されました。
40人の患者のうち合計36人が試験に参加しました。 2019年12月5日（データ表示の締切日）の時点で、30人の患者の安全性を評価でき、22人の患者の有効性を評価できました。すべての試験参加者は、ゲムシタビンベースの化学療法による一次治療後に進展しました。評価可能な22人の患者集団に対する最良の反応は、7人の部分奏功（PR）と10人の安定（SD）であり、全奏功率（ORR）は32％、疾患制御率（DCR）は77％でした。セカンドラインの治療を受けた膵臓がん患者における現在の化学療法による標準治療では、ORRが17％、DCRが52％であるため、これらの結果は好意的に比較されます。
治療を続けると、疾患が安定していた5人の患者が部分奏功となりました。 7人の部分奏功のうち5人はまだ治療中で、現在の最大治療期間は330日を超え、4人の反応者は腫瘍負荷の50％以上の減少を示しました。
疾患管理のある17人の患者の進行までの臨床的利益の期間の中央値は7.8ヶ月です。無増悪生存期間および全生存期間のデータは、2020年半ばまで維持されます。
この組み合わせは一般的に忍容性が良好でした。
「転移性膵臓癌は化学療法だけでは十分に反応せず、これまでのところ単独で使用された免疫療法でも効果は示されていません」とこれらの試験結果は「有望」であるイダルゴ氏は言います。それは、試験参加者の全奏効率が、セカンドライン療法として使われる標準治療のほぼ2倍であるためです。 結果はまた、セカンドライン療法として膵臓がんで使用される他の治療法の典型的な無憎悪期間の約3か月と比較した場合、臨床的利益の持続期間の延長、中央値7.8か月によって後押しされます。
生存データは2020年中場に向けて軌道に乗っています。 「私が慎重に楽観的であると言うのは公平です」とイダルゴ氏は言います。 「私たちはそれほど多くの患者を治療しておらず、さらに多くの情報を収集し続ける必要があるため、注意が必要です。」
「膵臓がんには何も効かない という考えを聞くことがあります。この治療法は確かに膵臓がんで効くかもしれませんが、まだわかりません。これは私たちが検討している領域の1つにすぎませんが、良い領域だと思います。 さらに明確になるのは、特に免疫療法を使用した併用療法が患者にとってより優れた治療につながる可能性があるということです。」
Source: NCT02826486
追加資料：モチキサフォルチドMotixafortide（BL-8040）
モチキサフォルチドは、ケモカイン受容体であり、膵腺がんを含む多くのがんで過剰発現している、十分に検証された治療標的であるCXCR4を標的としています。 CXCR4は腫瘍の成長、浸潤、血管新生、転移、治療抵抗性において重要な役割を果たし、CXCR4の過剰発現は予後不良と相関していることが示されています。
モチキサフォルチドは、がんの免疫療法のプラットフォームとして使用される短い合成ペプチドであり、CXCR4のクラス最高のアンタゴニストとして機能することを可能にする独自の機能を備えています。それは高親和性、長い受容体占有率を示し、逆アゴニストとして作用します。
多くの臨床および前臨床試験において、モチキサフォルチドは、免疫細胞輸送、免疫エフェクターT細胞による腫瘍浸潤、免疫抑制細胞（MDSCなど）の減少など、「冷たい」腫瘍の複数の作用機序に影響を与えることが示されています。膵臓がんなどの「冷たい」腫瘍を「熱く」する、すなわち、免疫チェックポイント阻害剤および化学療法に対して腫瘍を感作させます。
参照：バイオラインRX社ホームぺージ https://www.biolinerx.com/pipeline
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（Souce: Let's Win! Promising Science “COMBATing Pancreatic Cancer”
– Let’s Win Lustgarten Foundation)
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