AACR：プラチナ化学療法は一部の転移性膵臓がん患者の生存を改善する可能性
2020年5月22日
著者：メモリアルスローンケタリングキャンサーセンター（MSKCC）の腫瘍内科医アイリーン・オライリー博士、ウンギ・パーク博士
背景：転移性膵臓がんは、困難な予後と関連しており、相対5年生存率は2.9％です。転移性膵臓がんの現在の標準治療には、プラチナベースの化学療法が含まれます。 しかし、「残念ながら、どの患者が標準的な治療から恩恵を受ける可能性があるかを予測する検証済みのバイオマーカーはありません」とオライリー氏は述べています。
バイオマーカーは、DNA変異などの生物学的特徴であり、治療の予後や反応を予測するために使用できます。 DNA変異は、遺伝子の一方または両方のコピーに見られます。さらに、突然変異は、遺伝して体のすべての細胞に見られる生殖細胞系突然変異である場合もあれば、受胎後に発生し、すべての細胞に見られるわけではない体細胞性突然変異である場合もあります。
オライリー氏によると、膵臓がん患者の約5〜9％は、BRCA1、BRCA2、およびPALB2遺伝子に生殖細胞変異または体細胞変異を持っています。これらの遺伝子によってコードされるタンパク質は、相同組換え（homologous recombination、略称: HR）として知られるDNA修復の形式に関与しています。最近の臨床試験の結果によると、BRCA1、BRCA2、および/またはPALB2に生殖細胞変異がある患者は、プラチナベースの化学療法またはPARP阻害剤オラパリブ（リンパルザ）に対して臨床反応を示しました。
「これらの研究は、BRCA1、BRCA2、またはPALB2における生殖細胞変異が、治療に対する反応を予測するための貴重なバイオマーカーであることを示しています」とパーク氏は述べています。 「これにより、その利点が生殖細胞変異のみに限定されたものなのか、あるいはこれらの遺伝子の体細胞変異、または他のHR遺伝子の変異もプラチナベースの化学療法への反応に関連しているかどうかというクリニカルクエスチョンが示されたので検証することにしました。」
研究方法：この研究では、パーク氏、オライリー氏、および同僚がHR遺伝子の変異と臨床アウトカムとの関連を分析しました。この研究には、転移性膵臓がんの262人の患者が含まれ、MSK-IMPACTがん遺伝子パネル検査を使用して、生殖細胞系列と体細胞の両方のシーケンスが行われました。研究者らは、MSK-IMPACT遺伝子セットの体細胞パネルと生殖細胞パネルの両方に含まれる17のHR遺伝子を分析しました。シーケンスデータの分析により、コアHR遺伝子（BRCA1、BRCA2、またはPALB2）または非コアHR遺伝子（ATM、CHEK2、BAP1、RAD51、FANCA、およびその他9など）における変異が生殖細胞系または体細胞系であるかどうか、および各遺伝子の一方または両方のコピーかを決定できました。
結果：262人の患者のうち、50人の患者にHR遺伝子の変異がみられ、そのうち 40人の患者に生殖細胞変異があり、10人に体細胞変異がありました。 31人の患者はコア遺伝子に変異があり、19人の患者は非コア遺伝子に変異がありました。 29人の患者は遺伝子の両方のコピーに変異があり、21人の患者は1つの遺伝子コピーにのみ変異がありました。
262人の患者のコホート全体の全生存期間の中央値は15.5か月でした。全生存期間は、生殖細胞変異を有する患者と体細胞変異を有する患者の間で類似していました。したがって、これらのサブグループはその後の分析で結合されました。
著者らは、第一選択のプラチナベースの化学療法で治療された35人の患者について、HR遺伝子に変異がある患者は、これらの遺伝子に変異がない患者と比較して全生存期間が長いことを発見しました（25.1ヶ月vs 15.3ヶ月）。 HR遺伝子の全体的な生存率の向上に関連している可能性があります。さらに、HR変異のある患者は、プラチナベースの化学療法による一次治療後、これらの変異のない患者よりも疾患進行のリスクが44％低くなりました。変異がコアHR遺伝子にあるか非コアHR遺伝子にあるかに関係なく、疾患進行のリスクが低いことが観察されました。
・コアHR遺伝子（BRCA1、BRCA2、PALB2）
・非コアHR遺伝子（ATM、CHEK2、BAP1、RAD51、FANCA、その他9つの遺伝子）
HR遺伝子に変異がある患者では、プラチナベースの化学療法で治療された患者は、プラチナ以外の治療を受けた患者よりも無増悪生存期間（PFS）が長い（12.6ヶ月vs 4.4ヶ月）ことがわかりました。両方の遺伝子コピーに変異がある患者の場合、プラチナベースの化学療法で治療された患者のPFSは、他の治療法で治療された患者よりも長い（13.3ヶ月対3.8ヶ月）ことが示されました。この関連性は、遺伝子コピーが1つだけ変異している患者では観察されませんでした。これは、プラチナベースの化学療法が、HR遺伝子の両方のコピーに変異がある患者に、より大きな臨床的利益をもたらす可能性があることを示唆しています。
編集注：生殖細胞系遺伝子検査は、膵臓がんと診断された全員が受けるようにNCCNガイドラインでは推奨されています。理由は、いままでは家族性膵がんの患者にのみのこの遺伝子検査が行われていましたが、HR遺伝子に欠損のある患者のうち、半数には家族歴がないことがわかりました。そのため、家族歴がある、ないにかかわらず、膵臓がん患者全員が生殖細胞系遺伝子検査を受けることがNCCNガイドラインでは推奨されるようになりました。日本ではまだガイドラインにそのような記載はありませんが、2022年度版の膵癌診療ガイドラインでは、ゲノム医療に関連し遺伝子検査も説明される予定です。
オライリー氏は、「私たちのデータは、さまざまなHR遺伝子に欠陥のある患者の第一選択治療としてのプラチナベースの化学療法の使用をサポートしています」とオライリー氏は述べています。 「この結果は、新たに診断された転移性膵臓がん患者を対象とした（生殖細胞系）遺伝子検査が治療法の決定を改善すること、その重要性を強調しています。」と述べています。
「コアHR遺伝子の病原性変異と、コアまたは非コアHR遺伝子の両方のコピーの喪失によって定義されるHR不全は、最大のプラチナ感受性を与える」とパーク氏は述べました。 「これらの欠陥のある患者は、プラチナベースの化学療法などのDNA修復経路を標的とする治療法に最適なサブグループです。」 パーク氏はまた、「これらの欠陥は、DNA修復経路における他の標的治療薬、他のPARP阻害剤、および免疫療法に対する反応を予測する可能性もあるが、さらなる研究が必要となるだろう」と述べています。
「治療反応に関連する要因を特定することは、なぜ一部の患者の腫瘍が治療に反応しないのか、なぜ反応する患者が最終的には耐性を生じるのかを理解するのに役立つかもしれない」とパーク氏は付け加えました。
結論：DNA修復遺伝子に生殖細胞変異または体細胞変異があった転移性膵臓がん患者は、これらの変異のない患者と比較して、プラチナベースの化学療法によるアウトカムが良好でした。
研究の限界：高度に選択された患者のグループに対して分析が行われたため、膵臓がんのすべての患者を代表するわけではない可能性があることです。 「データは非常に説得力がありますが、より広く、より大きなデータセットで前向きに結果を検証する必要があります」とオライリー氏は述べています。
その他の課題には、サンプルの純度の低さ、組織の利用可能性の制限、およびその他の技術的な制限が含まれます。
資金提供とCOI開示：この研究は、MSKCC、国立衛生研究所（NIH）、パーカーがん免疫療法研究所、David M. Rubenstein膵臓がん研究センター、Bonnie Reiss Family Foundation、乳がん研究財団、およびサラジェンキンス基金によってサポートされていました。 パーク氏はMerck、Astellas、およびGossamer Bioから研究資金を受け取り、Ipsenから謝礼を受け取りました。オライリー氏は、ジェネンテック、ロシュ、ブリストル・マイヤーズスクイブ、ハロザイム、セルジーン、MabVaxセラピューティクス、アクタバイオロジカ、アストラゼネカ、サイレンセド、ポラリスから研究資金を受け取りました。 オライリー氏は、Cytomx、BioLineRx、Targovax、Celgene、Bayer、Polaris、Sobi、Ipsen、およびMerckのコンサルティングまたは助言の役割を果たしてきました。
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この研究が発表されたジャーナルClinical Cancer Research は、米国がん学会のジャーナルです。
米国がん学会（AACR）について
1907年に設立された米国がん学会（AACR）は、がん研究の進歩とがんの予防と治療への使命に取り組む世界初で最大の専門機関です。 AACRメンバーシップには、127か国に居住する47,000人の研究者、トランスレーショナル、臨床研究者、人口科学者、他の医療専門家、患者アドボケートなどを含む。 AACRは、毎年30を超える会議や教育ワークショップを開催することにより、がんの予防、生物学、診断、治療の進歩を加速するために、がんコミュニティの専門知識の全範囲を取りまとめています。AACR総会の参加者は22,500人。さらに、AACRは、著名な査読済みの科学ジャーナルを9冊発行し、がん生存者、患者、およびその介護者向けの雑誌CancerTodayを発行しています。 AACRは、多くのがん組織と協力するだけでなく、直接、有益な研究に資金を提供しています。 AACRは、Stand Up To Cancerの科学パートナーとして、専門家によるピアレビュー、助成金の管理、チームサイエンスの科学的監視、および患者の短期的な利益をもたらす可能性のあるがん研究における個々の研究者助成金を提供しています。 AACRは、がんから命を救う上でのがん研究と関連する生物医学の価値について、立法者や他の政策立案者と積極的にコミュニケーションをとっています。 AACRの詳細については、http：//www.AACR.orgにアクセスしてください。
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米国パンキャン本部の代表ジュリーフレッシュマン氏もNPO法人パンキャンジャパンの眞島喜幸氏も共に、米国癌学会AACR Cancer TODAYの編集諮問委員です。
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米国パンキャン本部では、膵臓がん患者から1000症例以上の検体を集め、その遺伝子解析を行い、膵臓がんに多くみられる遺伝子変異を調べてきました。詳しくはASCOレポートを参照ください。
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■NCCN診療ガイドライン（英語版）
NCCN Pancreatic Cancer Treatment Regimen
https://bit.ly/2MI8Jpq
for medical personnel (CancerTherapyAdvisor.com)
