ASCO：膵癌の免疫療法を改善する新しい治療法
著者： キャロライン・ヘルウィック
2020年4月10日
新しいクラスの阻害剤は、チェックポイント阻害剤への反応を高めるため、膵臓がんなどの免疫原性の低い腫瘍に対する免疫療法の効果を高める可能性があります。この新しい阻害剤は、多くの腫瘍タイプの細胞膜に発現する糖タンパク質であるセマフォリン4D（SEMA4D）を標的としています。 セマフォリン4D （SEMA4D）は免疫抑制性の腫瘍微小環境と関連しており、それを阻害する抗体は、微小環境をより免疫原性のある状態に反転させることで、HOTな状態にすることができると考えられています。
2020年のASCO-SITC臨床免疫腫瘍学シンポジウムでは、進行性非小細胞肺癌（NSCLC）で第Ib / II相臨床試験の中間結果が報告され、膵臓癌の前臨床試験も同時に報告されました。膵臓癌は免疫療法で治療することは非常に困難である（COLDな状態である）ことが知られています。今回の初期段階の発表は、期待できる内容でした。
抗セマフォリン抗体ペピネマブとPD-L1阻害剤アベルマブの新しい組み合わせは、進行したNSCLC患者に反応をもたらしました。 Moffittがんセンター胸部腫瘍学部のマイケル・シャフィーク医学博士が発表した第Ib / IIクラシック肺併用試験の中間結果によると、免疫療法に未経験の患者と耐性患者の両方で耐久性のある反応が観察されました。
セマフォリン4D （SEMA4D）阻害剤は、腫瘍微小環境の骨髄細胞にあるプレキシン受容体に結合し、細胞の遊走と分化を引き起こし、一般に前腫瘍微小環境を作り出します。ペマネマブによるセマフォリン4D （SEMA4D）の遮断は、ケモカインとサプレッサー細胞のバランスをシフトさせ、さまざまな抗腫瘍T細胞、樹状細胞、および抗原提示細胞の浸潤と活性を高めると考えられています。抗セマフォリン4D （SEMA4D）抗体は、前臨床試験でチェックポイント阻害剤と相乗的であることが示されています。
■主要なポイント
セマフォリン4D（SEMA4D）は、免疫抑制性腫瘍微小環境に関連する多くの固形腫瘍に発現する糖タンパク質です。
セマフォリン4D （SEMA4D）に対する抗体（その1つはペピネマブ）は、微小環境を「反転」して免疫原性を高める（HOTにする）ことができるようです。
進行性非小細胞肺癌では、ペピネマブとアベルマブの併用により、免疫療法未経験の患者の81％、チェックポイント阻害剤で前処理された患者の59％で臨床効果が得られ、耐久性のある反応が見られました。
膵臓癌のマウスモデルでは、抗セマフォリン4D （SEMA4D抗体、二重チェックポイント阻害、およびFOLFIRINOXを含むトリプレットにより、ダブレットよりも生存率が向上しました。
セマフォリン4D （SEMA4D）阻害剤で処理されたマウスとヒトは、CD8陽性エフェクターT細胞の浸潤の増加を示しました。
この第Ib / II相試験では、以前の化学療法および/または抗PD-1抗体で疾患が進行した進行性NSCLC患者62人を対象に、ペピネマブとアベルマブを評価しました。母集団には、抗PD-1 / PD-L1剤を未体験の12人の患者から構成される用量漸増コホートと、10 mg/kgのペピネマブで治療された免疫療法未処置および免疫療法前処置の50人の患者の用量拡大コホートが含まれていました。両方のコホートに、2週間ごとにアベルマブを10 mg / kgで投与したペピネマブを投与しました。患者の約60％はPD-L1のある程度の発現がありましたが、高発現はまれでした。
一般的に、この組み合わせは忍容性が非常に良好でした。最も頻度の高い有害事象は、グレード1または2の倦怠感、悪寒、および発熱でした。グレード5のイベントは組み合わせに起因するものではなく、組み合わせの全体的な免疫原性は懸念されていなかったとシャフィーク博士は述べました。
評価可能な免疫療法未経験患者21人のうち、5人（23％）が部分奏効（PR）を達成しました。病勢コントロール率（DCR）は81％でした。 3人の患者は1年以上試験治療を続け、2人の患者は現在も併用療法を受けています。評価可能な免疫療法で前処理された29人の患者のうち、2人（7％）が完全奏功（CR）を示しました。病勢コントロール率（DCR）は59％でした。 3人の患者はまだ積極的な治療を受けており、そのうち1人は1年以上治療を受けています。
Shafique博士は、部分反応（PR）または安定（SD）患者の前治療および治療中の腫瘍を生検で調べたところ、腫瘍がかなり大幅に縮小したことが示されたと述べました。 多くの患者がこれらの治療中に繰り返された生検で腫瘍が見られませんでした。」
「PD-L1の発現が低いにもかかわらず、大多数の患者で臨床的な奏功または疾患の安定化が観察されました。」
— マイケル・シャフィーク医学博士
治療を続けている5人の患者のうち、3人は免疫療法不応でした。 「患者は部分奏功を楽しんだ、そして我々は彼らの病気の進行をある程度止めることができたように見えた」と彼は語りました。
「PD-L1の発現が低いにもかかわらず、大多数の患者で完全奏功（CR）または疾患の安定（SD）が観察されました」と彼は付け加えました。部分奏効（PR）または疾患が安定（SD）している全被験者の約71％がPD-L1レベルが陰性または低陽性であることが報告されています。」
探索的分析では、CD8密度は奏功率と安定した疾患（SD）に相関していた。治療後、CD8陽性T細胞は腫瘍内で増加しました。これは、微小環境における骨髄誘発抑制の逆転である作用機序、ならびにT細胞浸潤および活性の改善であると研究者らは述べています。
■膵臓がんの感作
ニューヨーク州ロチェスター大学の外科医で、腫瘍免疫学研究センターの研究員であるルイス.ルッフォロ医学博士は、免疫療法に対する膵臓腫瘍の感作を目的としたSEMA4D阻害の前臨床研究について説明しました。
ルッフォロ博士は、膵臓癌では、正常な静止状態の組織の大部分が、コラーゲン沈着と高密度の免疫浸潤が卓越する線維性間質（desmoplasia）に置き換わっていると指摘しました。この免疫細胞の浸潤は、主に骨髄抑制集団で構成されています。結果として、PD-L1と細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4（CTLA-4）阻害剤の組み合わせでも、チェックポイント阻害剤はほとんど効果がなく、多くの試験で奏効率は0％でした。
セマフォリン4Dは膵臓癌で強く過剰発現し、SEMA4Dリガンドは微小環境でリンパ球と腫瘍関連マクロファージに共存します。この軸の遮断は、腫瘍の微小環境を「反転」する能力を示しており、骨髄性亜集団による抑制の量を減らし、CD8陽性エフェクターT細胞の流入を可能にしていると彼は述べた。
膵臓癌のマウスモデルにおいて、ルッフォロ博士らは、FOLFIRINOX（ロイコボリン、フルオロウラシル、イリノテカン、オキサリプラチン）単体、またはFOLFIRINOXと免疫療法（抗PD-1および抗CTLA-4）と抗SEMA4Dモノクローナル抗体、３つを組み合わせた併用療法を投与しました。マウスは、FOLFIRINOXとチェックポイント阻害剤および抗SEMA4D抗体の3つの組み合わせで治療した場合が最も長く生存しました（P <.02）。
その後、FOLFIRINOXを抜いた実験でも、チェックポイント阻害剤と抗SEMA4D抗体を投与されたマウスは、他のコホートと比較して腫瘍は小さくなり、これらの腫瘍では非典型的なCD8陽性細胞の強い浸潤を示した（P = .03）ことが報告されました。
これらの前臨床実験からの結論は、ルッフォロ博士によると、「抗SEMA4D抗体の使用は、FOLFIRINOXとデュアル・チェックポイント阻害剤の治療法を増強するということでした」。
「私たちは膵臓癌におけるこの新しい概念、FOLFIRINOXのバックボーンに抗PD-1 / PD-L1チェックポイント阻害剤とSEMA4Dモノクローナル抗体であるペピネマブを組み合わせたものを、転移性患者の第一選択治療に翻訳しようとしています」と彼は述べました。
ベースラインと治療中の生検を比較することで、このアプローチが、免疫抑制性の骨髄優位型から、CD8陽性エフェクターT細胞が浸透しているものへと「微小環境を反転」するかどうかが明らかになります。これは、バルクおよびシングルセルRNAシーケンス、最先端の免疫質量サイトメトリー、および定量的ストロマ免疫組織化学を使用して研究されます。
開示：Shafique博士はGlaxoSmithKlineのコンサルティングまたは助言の役割を果たしました。 Amphivena、Bristol-Myers Squibb、Genentech、Merck Serono、Nektar、PsiOxus Therapeutics、およびVaccinexから研究機関の研究資金を受け取りました。 Janssen Research＆Development、Nektar、およびVaccinexにより、旅行、宿泊、またはその他の費用が払い戻されました。 Ruffolo博士に利益相反の報告はありませんでした。
REFERENCES
1. Shafique MR, Fisher TL, Evans EE, et al: Interim results from a phase Ib/II study of pepinemab in combination with avelumab in advanced non-small cell lung cancer patients following progression on prior systemic and/or anti-PDx therapies. 2020 ASCO-SITC Clinical Immuno-Oncology Symposium. Abstract 75. Presented February 6, 2020.
2. Ruffolo LI, Ullman NA, Dale B, et al: Antibody blockade of semaphorin 4D to sensitize pancreatic cancer to immune checkpoint blockade. 2020 ASCO-SITC Clinical Immuno-Oncology Symposium. Abstract 26. Presented February 6, 2020.
