海外ニュース：ある家族の突然変異を研究することで膵臓がんの治療と予防が変わる可能性

著者：ヌーノリビエロ

2019年10月30日

今日、最も処方されている薬の1つは、1つの家族の遺伝性疾患を研究することで作られました。現在、研究者は膵臓がんの治療のために同じことをするために遺伝学を研究しています。ボストンにあるダナファーバー癌研究所とブリガムヤングウィメンズ病院の癌遺伝学者であり胃腸科医であるSahar Nissim博士は、すでに素晴らしいスタートを切っています。

彼のチームは、膵臓がんの親族が5人、他のがんに疾患した家族が複数いる1つの家族を調査した結果、家族のがん素因を説明する新しい突然変異が発見しました。この知識は、膵臓がん患者集団のほぼ90％を占めるKRAS変異を標的とする治療法の開発に対する重要な手がかりと新しい方法を提供する可能性があります。

■それほど一般的ではないものは公益に貢献できる

スタチンは、今日最も一般的に処方されている薬物の1つであり、心臓発作を回避するためにコレステロールが蓄積した何百万もの人々を助けます。しかし、この予防的治療の開発については、感謝すべき珍しい家族性疾患の3歳の男の子がいることに気づく人はほとんどいません。

ジョン・デスポタさんは3歳のときに家族性高コレステロール血症（FH）を受け継いでいることがわかりました。彼の症例は、マイケルブラウン博士とジョセフゴールドスタインは博士に刺激を与え、コレステロール代謝のメカニズムを解明するためにデスポタ家の遺伝的歴史を掘り下げました。これの研究により、1985年にノーベル生理学または医学賞を受賞し、数百万人に利益をもたらした薬物の開発につながりました。

■遺伝的変異と膵臓がん

ほとんどの膵臓がんは、体細胞変異と言い、人の一生の間に蓄積されるランダムな変化の結果として散発的に発生します。しかし、症例の約10％は、人々が生まれながらに持っている生殖細胞変異に基づいていると考えられています。これらのいくつかは、乳がんと卵巣がんに一般的に関連する遺伝子であるBRCA2など、がんリスクに寄与することが知られている遺伝子の変異に起因する可能性があります。しかし、膵臓がんが遺伝する原因の大部分は完全な謎です。

膵臓がんにつながる単一の共有した生殖細胞変異を持つ家族を見つけることは、主要な体細胞変異を特定するアプローチよりも明確な因果関係を提供するため、科学者にとって大きな恩恵になる可能性があります。後者のアプローチは、干し草の山の中の針を見つけることに似ていることが多く、むしろ、干し草の山の中や干し草の間で大きく異なる多くの異なる針を見つけることに似ています。

膵臓がんは、時間の経過とともに多くの変異を蓄積しますが、そのほとんどはがんの行動とは関係のない「パッセンジャー変異」です。特に、個々の腫瘍には多数の体細胞変異が存在する可能性があるため、がんを引き起こしている体細胞変異を特定することは困難な場合があります。さらに物事を複雑にしているのは、追加の体細胞変異が検出されなかったり、治療の過程で進化する可能性があります。

「過去10年間の膵臓がん研究の多くは、体細胞変異の採掘に焦点を当てており、治療目的でアキレス腱を標的にすることを試みていました」とNissim氏は述べています。 「家族で発生する生殖細胞変異の研究は、これらの変異とがんの因果関係がより明確であるため、重要な補完的アプローチです。この強い因果関係は、膵臓がんがどのように、そしてなぜ発生するかについての貴重な手掛かりを私たちに与えることができ、そしてこの理解は広く関連する意味を持つ可能性があります。」

Nissim氏にとって、これまでの大きな発見の1つはRABL3遺伝子でした。彼のチームが数年前に単一の家族を研究することによって最初にこの遺伝子発見したとき、RABL3遺伝子変異について事実上何も知られていませんでした。 Nissim氏は、その遺伝学と力学を深く掘り下げることにより、タンパク質KRASが細胞内を移動する方法を制御していることがわかりました。この知識は、難しいKRASを標的とする新しい方法を提供する可能性があります。

KRAS変異は膵臓がん患者の間で信じられないほど一般的です。変異したKRASは重要なMAPKシグナル伝達経路を破壊するため、細胞が制御不能な分裂を繰り返し、破壊的になります。 KRASをタンパク質として合成するには、脂質に付着させ、細胞の原形質膜に固定する必要があります。 RABL3は、KRASが定位置に誘導されるこのプロセスを調整します。Nissim氏が研究した家族はRABL3には変異があり、このプロセスをオーバードライブにし、形質転換のために細胞膜に向かってKRASを急速移動させていた。

「数十年にわたるこの運動的な変化は、がんの原因となります」とNissim氏は説明します。 「これについて我々は、このプロセスを止めることができないか　考えました。」

■治療を超えて膵臓がん予防へ

現在、膵臓がんのリスクが高い人が病気を予防するためにできることはあまりありません。疑わしい病変が早期に検出されたときは、早期に外科的切除ができることを期待し、特別なMRIスキャンと内視鏡超音波検査を介して集中的な経過観察を受けることをお勧めします。しかし、初期の診断と治療を1つの低侵襲で非常に効果的な手順で組み合わせる大腸内視鏡検査とは異なり、膵臓の監視と膵臓がんの手術ははるかに困難であり、長期的な成功の保証は高くありません。

「私が一緒に働く家族は非常にやる気があり、非常におびえています。彼らは多くの親戚が膵臓がんで亡くなっていることを知っており、答えがないことに苛立ちを感じています」とNissim氏は言います。 「私は彼らに説明し、そして最終的にはより多くの選択肢を提供できるようになりたいと思います。」

Nissim氏は、膵臓がんにおける新しい化学予防アプローチの開発に向けて取り組んでいます。将来的には、遺伝的に膵臓がんを発症する素因のある人々が、毎日、ピルを飲んでリスクを減らすことができると期待しています。

「心臓発作や脳卒中のリスクがある人は、アスピリンやスタチンを摂取できますが、膵臓がんでは、私たちには何も提供できません」と彼は述べています。 「私たちはそれを変えるために一生懸命働いています。膵臓がんの化学予防に大きな希望があります。」

Nissim氏は、長年の研究により、まだ先が遠いことを認めています。しかし彼は、研究がKRASおよび他の経路を医学的に変更して、癌を発症するリスクを軽減する新しい戦略につながることを期待しています。

そして患者はそこに到達するための鍵であると彼は信じています。Nissim氏は、科学的研究における患者の重要性を過小評価すべきではないと考えています。彼と一緒に働く家族の多くが研究活動に積極的に参加してくれたことに感謝しています。

「たった1つの家族から、RAS経路を規制する新しい方法をよりよく理解しているかもしれません。この知識は、いつかはRASが原因のがんのある人を助けるかもしれません」とNissim氏は言います。 「私たちは膵臓がんを克服するために懸命に働いています。家族症候群を研究して理解することは、この使命において非常に強力な戦略となります。」

以上