AACRニュース：2024年第３四半期オンコロジーにおけるFDA承認薬

AACRニュース：2024年第３四半期オンコロジーにおけるFDA承認薬

2024年10月3日

著者：AACRスタッフ

私たちの読者が米国食品医薬品局（FDA）によって承認されたがん治療法を把握し、その患者への影響を理解し、現在の治療環境における位置づけを把握できるようにするため、Cancer Research CatalystではFDAの最新承認を四半期ごとにレビューしています。

ファースト・イン・クラスの治療薬から標準治療薬の適応拡大まで、2024年第3四半期には市場にいくつかの画期的な治療法がもたらされました。

この夏、FDAは細胞ベースの治療、新規の薬剤製剤、一部の免疫療法の適応拡大など、さまざまな治療領域にわたる合計16件のがん治療薬の承認を行いました。承認された中には、市場に新しく登場する5つの薬剤が含まれており、そのうち2つはファースト・イン・クラスです。

■市場に新登場：細胞、薬剤、腫瘍を標的とする毒素

FDAは8月に特に多忙を極め、いくつかのまったく新しい治療薬を承認しました。
その最初のものは、T細胞受容体（TCR）T細胞療法と呼ばれる、細胞免疫療法の一種でした。キメラ抗原受容体（CAR）T細胞と同様に、TCR T細胞は、がん患者の血液からT細胞を採取し、研究室でがん細胞を標的にするように操作し、再び患者に注入してがんと戦わせます。

キメラ抗原受容体（CAR）T細胞とは異なり、TCR T細胞はキメラ受容体ではなく、自然発生するT細胞受容体の修正版を発現するように設計されています。TCR T細胞は、ヒト白血球抗原（HLA）と呼ばれるタンパク質によって提示される腫瘍抗原を認識するのに対し、CAR T細胞はがん細胞の表面にある標的タンパク質に直接結合します。
アファミトリスゲン・オートレセル（Tecelra; アファミセル）は、がん治療薬として承認された初のTCR T細胞療法です。今期、化学療法歴のある切除不能または転移性軟部肉腫の一種である滑膜肉腫の特定の成人患者に対する治療薬として、迅速承認を受けました。

アファミセルは、一部の滑膜肉腫で発現するMAGE-A4タンパク質の断片を認識するように設計されています。また、これらの断片を提示するHLAタンパク質も認識します。HLAの型は個人ごとに異なるため、アファミセルは、アファミセルが認識するHLAが陽性であるMAGE-A4陽性腫瘍の患者の治療に承認されています。

（AACR Cancer Progress Report 2024のデータは2024年6月30日に確定しましたが、アファミセル（Afami-cel）は2024年8月2日に承認されました。）

生きた細胞を操作するだけでなく、研究者は、有害分子を癌細胞に直接運ぶ特殊なタンパク質を操作することもできます。今期、再発性または治療抵抗性の皮膚T細胞リンパ腫患者に対して承認されたデニルエウキン・ディフィトックス（Lymphir）は、ジフテリア毒素に結合したタンパク質IL-2で構成されています。デニルエウキシン・ディフィトックスのIL-2部分はIL-2受容体に結合し、この受容体は活性化T細胞、悪性T細胞を含むT細胞に強く発現しています。 薬剤は細胞内に取り込まれ、そこで毒素がIL-2から切り離され、腫瘍細胞を破壊します。

この他にも、さまざまな悪性腫瘍の患者に恩恵をもたらす新薬が承認されました。
特定の免疫細胞の表面にあるタンパク質CSF-1を標的とする抗体であるアキサチリマブ-csfr（ニクティムボ）は、特定の血液悪性腫瘍の治療に用いられる幹細胞移植後に一部の患者が発症する重篤な副作用である慢性移植片対宿主病（cGVHD）の治療薬として承認されました。

cGVHDでは、移植細胞に由来する免疫細胞が患者の健康な組織を異物と認識し、攻撃することがあります。アクサチリマブ-csfrは、健康な組織を損傷する可能性がある広範囲の炎症の原因となる単球およびマクロファージの活性を抑制します。アクサチリマブ-csfrは、少なくとも2種類の治療法が奏功しなかったcGVHD患者に対して承認されています。

FDAは、小児および成人に発症する可能性がある2つの稀な脳腫瘍である、グレード2の星細胞腫または乏突起膠腫に対する初の標的療法を承認しました。ボラシデニブ（ボラニゴ）は、腫瘍の増殖を促進する可能性があるIDH1およびIDH2の変異型タンパク質を阻害します。現在、IDH1またはIDH2の感受性変異を有する悪性度2の乏突起膠腫または星細胞腫の患者（12歳以上）に対して、手術後の使用が承認されています。

■1つの標的に多くの薬剤

今期は、非小細胞肺がん（NSCLC）における同じドライバー変異を標的とする3つの治療法が承認されました。

上皮成長因子受容体（EGFR）の変異は、NSCLC、特にエクソン19からエクソン21によく見られます。今期承認された3つのEGFR標的治療は、いずれもNSCLC腫瘍がエクソン19の欠失またはエクソン21のL858R変異を有する患者の治療を目的として承認されました。

今期のFDA承認3件は、EGFRの特定の変異を有するNSCLCの治療を目的としたものです。

Lazertinib（Lazcluze）とamivantamab-vmjw（Rybrevant）は、局所進行性または転移性疾患患者の第一選択治療薬として併用療法として承認されました。これは変異型EGFRの低分子阻害剤であるlazertinibにとって初のFDA承認です。Amivantamab-vmjwはEGFRを標的とする二重特異性抗体ですが、同じ細胞増殖と増殖プロセスを起動させる可能性がある受容体であるMETの活性も阻害します。

今期、Amivantamab-vmjwは、別のEGFR阻害剤による治療後に再発した局所進行性または転移性NSCLC患者に対する化学療法との併用療法として、追加承認を取得しました。

別のEGFRの低分子阻害剤であるオシメルチニブ（Tagrisso）は、以前に転移性NSCLC患者の第一選択治療、および切除可能なNSCLC患者の補助療法（エクソン19欠失またはL858R変異）として承認されています。今期、プラチナベースの化学療法中または後に進行しなかったステージ3の切除不能疾患患者の治療薬として承認されました。

■ヒアルロニダーゼとは？（およびその他の新しい製剤）

今期承認されたものには、細胞外マトリックスの成分であるヒアルロン酸を分解する酵素であるヒアルロニダーゼで製剤化された2つの薬剤が含まれています。これは皮下注射した際に薬剤がより分散しやすくなり、腫瘍に浸透して癌細胞を死滅させるのに役立ちます。

atezolizumabとヒアルロニダーゼ-tqjs（Tecentriq Hybreza）の配合剤は、9月に市場に新登場しました。 atezolizumabは、免疫チェックポイント阻害剤（ICI）と呼ばれる免疫療法薬で、免疫細胞が癌と戦うのを助けるために、免疫システムの自然な「ブレーキ」をブロックします。多くの適応症で静脈内投与として承認されている一方で、ヒアルロニダーゼ-tqjsとの配合剤は皮下注射で、はるかに迅速な投与プロセスとなります。

研究者は皮下投与の配合剤の有効性を分析する一方で（非小細胞肺癌（NSCLC）に対する静脈内投与の配合剤と同等の有効性）、患者がどちらの配合剤を好むかについても評価しました。予備データによると、患者の70.7%がアテゾリズマブとヒアルロニダーゼ-tqjsを静脈内投与よりも好むことが示されました。今回の承認により、成人患者に対するこれまでの承認適応すべてにおいて、アテゾリズマブ静注製剤の代わりにアテゾリズマブとヒアルロニダーゼ-tqjsを使用することが可能になりました。

FDAは、2020年5月に特定の多発性骨髄腫患者に対して初めて承認されたCD38標的抗体ダラツムマブの皮下投与製剤であるヒアルロニダーゼ-fihj（ダラツムマブ・ファスプロ）について、新たな適応症を承認しました。それ以来、ダラツムマブとヒアルロニダーゼ-fihjは単剤療法またはさまざまな併用療法として、合計7つの多発性骨髄腫適応症で承認されています。

7月に承認された最新の組み合わせは、幹細胞移植の対象となる新たに多発性骨髄腫と診断された患者の治療の導入期および強化期に使用するもので、ダラツムマブとヒアルロニダーゼ-fihjを、ステロイドのデキサメタゾン、免疫調節薬のレナリドミド、プロテアーゼ阻害剤のボルテゾミブと組み合わせたものです。

また、ボルテゾミブは新たな製剤としても承認されました。
ボルテゾミブの新製剤（Boruzu）は注射用製剤であるため、医療従事者による溶解作業が不要であり、多発性骨髄腫およびマントル細胞リンパ腫の既存のボルテゾミブ適応症すべてに使用することができます。

■より早期の段階や年齢での治療の実現

新薬は、より早期の病期で試験される前に、後期の病期や治療抵抗性の疾患を持つ患者を対象に試験されることがよくあります。今期は、2つの薬剤の適応症が拡大され、より進行度の低い癌も対象となりました。

腫瘍やその他の細胞で発現する免疫チェックポイントタンパク質PD-L1を標的とする免疫チェックポイント阻害薬（ICI）であるデュルバルマブ（イミフィンジ）は、これまで進行性、転移性、または治療抵抗性の癌患者のみに承認されていました。8月、FDAはデュルバルマブを早期の切除可能な非小細胞肺がん（NSCLC）の治療薬として承認しました。この承認により、デュルバルマブは術前補助療法（手術前）として白金製剤ベースの化学療法と併用し、その後は単剤での術後補助療法（手術後）として投与し、再発を予防することが可能となりました。承認の根拠となった第III相AEGEAN試験の結果は、AACR年次総会2023で発表されました。

イサツキシマブ（Sarclisa）は、新たに多発性骨髄腫と診断された特定の成人患者に対して承認されました。イサツキシマブは、ダラツムマブと同様にCD38を標的とする抗体であり、ボルテゾミブ、レナリドミド、デキサメタゾンとの併用が承認されています。ダラツムマブとは異なり、イサツキシマブは幹細胞移植の適応とならない患者に対して承認されています。

イサツキシマブは、再発または難治性の多発性骨髄腫の治療薬として他の薬剤との併用が承認されていますが、今回初めて新たに多発性骨髄腫と診断された患者への使用が承認されました。

サイクリン依存性キナーゼ4および6の阻害剤であるリボシクリブ（キスカリ）は、2017年よりホルモン受容体陽性、HER2陰性の乳がん患者への使用が承認されていますが、局所進行性または転移性疾患の患者のみが対象です。

9月には、FDAは、手術後に再発リスクの高いステージ2および3の乳がん患者に対して、アロマターゼ阻害剤（前駆ホルモンからエストロゲンの生成を阻害する薬剤）とリボシクリブの併用を承認しました。承認の根拠となった第III相NATALEE試験の結果は、2023年のサンアントニオ乳がんシンポジウムで発表されました。また、同適応症に対して、リボシクリブとアロマターゼ阻害剤レトロゾール（フェマーラ）の配合剤も同時に承認されました。

新しい治療法は、一般的に早期疾患患者よりも進行疾患患者で試験されるように、小児よりも成人で試験されるのが一般的です。今期は、成人および青年に以前承認されていた治療法が、2歳以上の患者に承認されました。

セルペルカチニブ（レテフモ）は、RET遺伝子に変異を有する進行性または転移性の髄様甲状腺がん（MTC）の成人および小児患者の治療薬として、従来の承認を取得しました。RET阻害薬であるセルペルカチニブは、2024年5月にこの適応症で迅速承認を取得し、2020年よりRET変異を有する12歳以上のMTC患者の治療薬として承認されています。

■免疫チェックポイント阻害剤の適応拡大

今期新たに承認されたすべてのICIは、免疫細胞上のPD-1またはがん細胞上のPD-L1を標的とし、抗腫瘍免疫を妨げる可能性がある免疫抑制シグナルを遮断するものです。

ICI療法の初期には、これらの薬剤は主に特定のチェックポイントタンパクを発現する腫瘍の治療に使用されていました。やがて、一部の腫瘍はチェックポイントタンパクの発現がなくてもICIに感受性を示すことが研究により明らかになりました。ミスマッチ修復欠損（dMMR）、高腫瘍変異負荷（TMB）、高マイクロサテライト不安定性（MSI-H）など、異常なタンパク質断片の強い発現を示す可能性がある分子マーカーも、ICIに対する感受性を示すことが示されています。そのため、いくつかのICIは、チェックポイントタンパク質の発現に関係なく、dMMR、MSI-H、または高TMBの腫瘍の治療薬として承認されています。

近年、研究者らは、チェックポイントタンパク質を発現していない一部の腫瘍が、dMMR、MSI-H、高TMBのいずれも認められない場合でも、ICIに反応することが分かりました。この観察結果が、今期に承認された2つの新薬の基礎となりました。

9月には、バイオマーカーの要件なしに、ペムブロリズマブ（キイトルーダ）と化学療法の併用療法が、胸膜中皮腫（MPM）患者の一次治療薬として承認されました。MPMは胸腔内の癌です。

ペムブロリズマブと同じチェックポイント経路を標的とするICIであるドスタルリムバグxly（Jemperli）も、今期、バイオマーカーを問わない承認を取得しました。カルボプラチンおよびパクリタキセルによる化学療法との併用で、ドスタルリムバグxlyは現在、成人患者における進行性または再発性子宮内膜がんの治療薬として承認されています。dMMRまたはMSI-Hとして特徴づけられる子宮内膜がんに対して2023年に承認されましたが、今回の承認ではバイオマーカーの要件が撤廃されました。

FDA承認ページのFDA承認ページでは、各承認の包括的な概要を、各承認につながった臨床データを含めて紹介しています。

以上